基于文献计量学和可视化技术分析钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂心血管保护作用的研究现状及趋势

赵福坤，唐飞，罗敏，王远敏，李美燕，苏穆，陈欢

(1.遵义市第一人民医院，遵义医科大学第三附属医院，贵州 遵义 563000；2.绥阳县中医医院，贵州 遵义 563304)

糖尿病是心血管疾病(CVD)的主要危险因素之一，糖尿病合并CVD在我国发病率极高，且糖尿病与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、心力衰竭相互影响。因此，控制糖尿病与心血管疾病的发生和发展是降低不良后果的共同目标。然而传统降糖药物如双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类在单独或联合治疗中都能有效降低血糖水平，但并不能减少不良心血管事件[1]，甚至可能增加发生心血管疾病的风险[2]。因此，2008年开始，美国食品药品监督管理局(FDA)规定，所有新型降糖药均需进行心血管结局研究[3]。在评估最新一类糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂心血管安全性的实验中发现，该类药物能在很好地降低血糖水平的同时兼具良好的心血管保护作用，可以减少主要不良心血管事件[4-5]，获得研究者的广泛关注。

文献计量学是对文献的计量学特点进行量化，展示某一领域的发展现状，对比不同国家、机构、期刊、学者间的学术贡献[6]，进而展示全球的研究现状和预测未来的发展趋势[7]。可视化技术能直观展示研究领域某些具体信息。近几年，关于SGLT2抑制剂心血管保护作用的相关文献数量一直呈上升趋势。因此，从科学的角度对该领域进行定性和定量的评估具有重要意义。本研究主要通过合作网络分析和共现分析，观察SGLT2抑制剂在心血管保护作用方面的研究现状及趋势，为临床合理用药及今后研究方向提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 数据来源

Web of Science(WOS)数据库是目前可用的最大的文献计量学数据库。本研究采用WOS核心合集数据库，系统收集其收录的国际上发表的主题中涉及SGLT2抑制剂在CVD方面研究的英文文献，时间范围为2007年1月1日—2021年7月21日。检索式为输入“sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors”及其自由词，检索结果保存为“#1”，输入“cardiovascular disease”及其自由词，检索结果保存为“#2”，用“or”链接自由词，用“and”连接“#1”和“#2”。纳入文献类型为ARTICLE和REVIEW，得出最终的检索结果。由两名作者独立对提取数据整理，若存在分歧由第三名作者加入讨论达成共识解决。

1.2 文献计量学分析

采用Co-Occurrence9.9(COOC9.9)对关键词进行同义词合并，并进行频次统计；使用文献计量工具Bibexcel提取题录字段信息，包括年代及发文量、国家、期刊等，并记录其发文量及被引总频次，计算作者及国家的H指数。H指数表示一个学者或国家发表了H篇论文，并且每篇论文至少被其他出版物引用H次，主要是用于评估文献的研究水平。被引总频次是指所发表文献的被引总次数，可用于评估不同国家/地区、作者、期刊等的学术影响力。

1.3 可视化分析

运用VOS viewer(1.6.16)软件对相关文献(国家、机构)合作网络分析及关键词共现分析等进行直观化展示。

2 结 果

共检索得到3 502篇文献，96 个国家/地区，692 种期刊，4 838 个机构，15 181位作者参与了相关文献的发表。

2.1 全球关于SGLT2抑制剂在CVD方面的研究现状

2.1.1 一般情况

全球相关文献发文量从2008年开始逐年增加，自2012年开始增长较快，尤其近五年增长较迅速。中国在2007年—2011年没有相关文献发表，自2012年开始逐年增长，2016年开始增长较快。美国相关文献发文量及被引频次均最高，中国发文量排第6位(311 篇)，被引总频次排第11位(13 362次)(见图1)；多伦多大学对该领域的研究做出重要贡献，中国北京大学和上海交通大学也在该领域做出一定贡献；diabetes obesity & metabolism期刊为该领域投稿热门期刊；相关文献发表量及被引频次排前5名的国家/地区、机构、期刊见表1。H指数排前5名的国家依次是美国(104)、英国(74)、意大利(74)、德国(64)、加拿大(62)，中国排第7位(57)。

图1 全球及中国文章发表趋势

表1 相关文献发表量及被引频次排前5名的国家/地区和机构及期刊

2.1.2 作者相关文献的H指数

H指数是2005年由美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的物理学家乔治·赫希(Jorge E．Hirsch)提出的一种混合定量评价科研人员学术成就的方法，可用于评估研究人员的学术产出数量与学术产出水平[8]。H指数的计算基于其研究者的论文数量及其论文被引用的次数。H指数排前20名作者的H指数和总被引频次见表2。

表2 作者发表相关文献的H指数

2.2 合作网络分析

2.2.1 国家/地区的合作网络分析

纳入标准：国家/地区最少出版相关文献20 篇，出版相关文献被引用至少50 次。排除标准：文献中共同作者超过25 位。最终纳入38 个国家/地区(见图2)，图中圆的大小显示了国家的合作程度，连接国家之间线的宽度代表了合作的强弱。结果发现美国与英国、德国、加拿大、瑞典之间有很强的合作关系，中国与美国之间的合作排第10位。图2a中总联系强度排前5位的国家分别是：美国(2 049)、英国(1 120)、德国(1 015)、加拿大(995)及瑞典(963)，中国排名第12位(407)。图2b显示我国在科研合作网络中与美国、德国、瑞典、加拿大、英国及日本等众多国家都保持着合作关系。

图2 SGLT2抑制剂在心血管疾病方面的国家/地区的文献耦合分析

2.2.2 机构的合作网络分析

纳入标准：至少发表30 篇相关文献，文献至少被引用了50 次。排除标准：文献中的共同作者超过25 位。4 123个机构中，共纳入了49 个机构(见图3)，图中圆的大小显示了国家的合作程度，连接国家之间线的宽度代表了合作的强弱。相互间总联系强度排前5名的是：brigham & womens hosp与Harvard med sch(56)，brigham & womens hosp与Univ Toronto(49)，boerhringer ingelheim pharma gm与boerhringer ingelheim pharmaceu(43)，Harvard med sch与Univ Toronto(41)，Stanford univ与univ groningen(40)。北京大学与斯坦福大学之间的相互联系强度排136 位(7)。

图3 SGLT2抑制剂在心血管疾病方面的期刊的文献耦合分析

2.3 共现分析

2.3.1 研究现状

从3 586个关键词中提取出现频次在15 次以上的关键词105 个进行共现分析，球体越大表明出现频次越高(见图4)。红色是心肾保护作用的临床机制方面的相关研究，绿色是2型糖尿病治疗的相关研究，蓝色是SGLT2抑制剂一类药物相关研究(见图4a)。在心肾保护作用临床机制方面相关的研究中出现频次排前5位的关键词是diabetes (616 次)，heart failure(405 次)，cardiovascular disease(261 次)，chonic kidney disease(144 次)，diabete kidney disease(144 次)。2型糖尿病治疗的相关研究中出现频次排前5位的关键词是sglt2 inhibitor(1 232 次)，type 2 diabetes(703 次)，dpp-4 inhibitor(146 次)，metformin(136 次)，glp-1 receptor agonists(126 次)。SGLT2抑制剂一类药物的相关研究中出现频次前5位的关键词是type 1 diabetes(563 次)，empagliflozin(361 次)，dapagiflozin(354 次)，canagliflozin(296 次)，cardiovascular outcomes(102 次)。

2.3.2 研究热点的演变

文章整理了从2007年至2021年的热点研究方向，图4b中右下角有一颜色从深紫到浅黄排列的刻度线，圆圈的颜色越接近深色说明关键词出现在研究早期，越接近浅色则说明越接近当前的研究热点。从图中可以看出SGLT2抑制剂的药效学、药动学、心血管安全性以及在糖尿病患者中单药治疗或联合治疗方面的研究主要出现在早期，SGLT2抑制剂与其他降糖药物在糖尿病患者中应用的相关研究主要出现在中期，而SGLT2抑制剂在心血管疾病及肾病方面的相关研究为当下的研究热点，其研究热词主要包含了heart failure，cardiovascular disease，cardiovascular outcomes，chronic kidney disease，diabetic kidney disease，atherosclerosis，albuminuria，inflammation，oxidative stress，myocardial infarction，atrial fibrillation，diabetic ketoacidosis，renal insufficiency等。此外，从球体颜色可以看出卡格列净的相关研究较其他SGLT2抑制剂要早，或近期研究较少，这可能与该药的不良反应较其他SGLT2抑制剂多而未受到临床医务者及研究者青睐有关(见图4b)。

图4 SGLT2抑制剂在心血管疾病方面研究的共现分析(2010年—2021年7月)

3 讨 论

3.1 SGLT2抑制剂在CVD方面研究的全球发展趋势

近10多年来，全球每年相关论文发表量都在稳步增长，尤其是2012年第一个SGLT2抑制剂达格列净在欧洲上市后相关研究开始迅速增长，然而中国稍滞后于欧洲国家。2015年恩格列净心血管疾病获益(EMPA-REG OUTCOME)相关研究结果发表后[5]，2016年开始相关论文发表量迅速增长。从国家/地区发表的文献量、被引频次及H指数来看，美国占据核心地位，然后是欧洲其他国家如英国、德国、加拿大等，这可能与欧美国家为多个SGLT2抑制剂的研发国有关，中国发文量及H指数均排前十，这提示我国在该领域也发挥着重要作用。从作者H指数来看，排前20名的作者中有7 名来自美国，4 名来自加拿大，目前暂未发现我国作者，表明我国在该领域与发达国家还有一定的差距，希望我国相关研究者能多投高质量文章。从期刊发文量及被引频次来看，diabetes obesity & metabolism可能是该领域全球投稿的热门期刊，而new england journal of medicine在该领域的影响力最强。国家/地区合作网络分析显示美国与英国、德国、加拿大、瑞典之间有很强的合作关系，中国与美国、德国、瑞典、加拿大、英国及日本等众多国家都保持着合作关系。机构合作网络分析显示University of Toronto，Brigham & Womens Hospital，University of Groningen，Harvard Medical School，Astrazeneca，University of Stanford 之间有很强的合作关系，而中国北京大学与斯坦福大学之间合作较其他机构多。

3.2 SGLT2抑制剂在CVD方面研究的核心热点

本文通过关键词共现分析发现“心力衰竭”在心血管疾病中出现的频次最多，且球体颜色呈黄色，推测“心力衰竭”是近年国际SGLT2抑制剂在CVD方面研究的核心热点。相关研究表明，对于纽约心脏协会心脏功能分级为Ⅱ，Ⅲ或Ⅳ级的射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)患者无论有无糖尿病，达格列净可降低心力衰竭恶化和心源性死亡风险的26%[9]。继该研究后，EMPEROR-Reduced研究纳入了左室射血分数更低、脑钠肽前体水平更高的3 730 例HFrEF患者，结果显示，无论有无糖尿病，恩格列净可显著降低心血管死亡与因心力衰竭住院复合终点事件风险的25%[10]。此外，一项纳入10 142 例具有心血管事件高风险的2型糖尿病患者的研究结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净组的心力衰竭所致住院率低于安慰剂组[11]。另一项纳入8 246 例2型糖尿病合并动脉粥样硬化性CVD患者的研究结果显示，与安慰剂组相比，艾托格列净组的心力衰竭所致住院率显著更低[12]。近期发表的SOLOIST-WHF研究纳入了因心力衰竭恶化住院的2 型糖尿病患者1 222 例，结果显示索格列净组心血管死亡和心力衰竭住院或急诊的复合终点事件风险较安慰剂组降低33%[13]。以上各大型临床试验表明，所有SGLT2抑制剂都对伴心力衰竭的2型糖尿病患者有益，尤其是HFrEF患者。因此，针对合并2型糖尿病的HFrEF患者可选择所有SGLT2抑制剂改善心血管疾病的预后，而对于不合并2型糖尿病的HFrEF患者建议选择恩格列净和达格列净。

3.3 SGLT2抑制剂在CVD方面研究次热点和其他热点

本研究还提示：SGLT2抑制剂在动脉粥样硬化、心肌梗死、心房颤动及其对CVD保护作用的机制(炎性反应、抗氧化)研究也是该领域各国学者研究的热点话题。在伴CVD的2型糖尿病患者中，恩格列净和卡格列净可降低动脉粥样硬化性心血管并发症发生率和病死率[5，11]。但在卡格列净治疗的患者中，下肢截肢和骨折的风险增加，而在恩格列净的试验中没有观察到这些风险。此外，初步分析显示，达格列净可能不会减少动脉粥样硬化性心血管并发症和心血管性死亡[4]，这可能与纳入患者人群的差异(确诊CVD的参与者比例较低，而存在多项CVD危险因素的患者比例较高)有关。因此，对伴动脉粥样硬化性CVD的2型糖尿病患者，建议选用恩格列净。Furtado等[14]对既往有心肌梗死的2型糖尿病患者进行了相关研究，结果显示，达格列净可使既往心肌梗死患者重大不良心血管事件的相对风险降低16%，绝对风险降低2.6%，而对无心肌梗死的患者则无影响。动物实验研究显示[15]，卡格列净可使经结扎冠状动脉造成心肌梗死后的糖尿病大鼠的梗死面积从37.3%减少到20.2%(P<0.05)，重要的是，卡格列净也使非糖尿病大鼠的梗死面积从55.7%减少到27.3%(P<0.05)。Oshima等[16]的研究探索了恩格列净对心肌梗死后糖尿病大鼠病死率的影响。在心肌梗死面积相当的前提下，恩格列净可使糖尿病大鼠的生存率由原来的40%提升至70%。此外，Li等[17]共纳入16 项随机对照试验，结果显示，与安慰剂组相比SGLT2抑制剂可显著降低心房颤动(AF)发生风险；亚组分析显示达格列净能够降低AF和(或)心房扑动(AFL)发生风险，然而卡格列净和恩格列净并不能降低AF和(或)AFL的发生，推测达格列净可能更易降低2型糖尿病易感人群AF的发生风险。因此，对心房颤动合并2型糖尿病的患者，达格列净可能是不错的选择，但目前SGLT2抑制剂在心肌梗死及心房颤动方面的研究主要还停留在小型的临床试验和动物实验上，希望今后有更多的大型临床试验能证实SGLT2抑制剂在心肌梗死及心房颤动上的获益情况，以期为临床提供用药依据。

氧化应激在糖尿病诱导CVD的发病机制中起关键作用，可促进心脏炎症和纤维化[18]。而炎症是冠心病的独立危险因素[19]。目前关于SGLT2抑制剂在CVD保护作用机制方面的研究较少，主要有降低心脏前后负荷、改善血流动力学、抗心肌纤维化、改变心脏能量供应等。相关研究显示，SGLT2抑制剂可通过减少对酮体的排泄来改善心脏氧化应激，从而改变心脏能量供应[20]，还可通过降低炎性因子的表达，提高还原谷胱甘肽及过氧化氢酶的活性[21]，从而减少心肌纤维化。还可以部分恢复促炎性和抗炎性脂肪因子之间的平衡，减少内脏脂肪组织的积聚和炎症反应，从而减轻脂肪因子对心肌潜在影响[22]。但迄今为止，尚未查到关于SGLT2抑制剂在人体抗氧化特性的研究[23]。因此，目前对于SGLT2抑制剂在心血管疾病获益方面的机制仍不太明确，且相关研究较少，相关学者今后可多关注该药在心血管疾病获益方面的作用机制，为临床合理用药提供更多的理论依据。

3.4 不足及展望

本研究对比了不同国家、机构、作者及期刊的论文发表情况及H指数，以此来评估国家和作者发表该领域文章的学术影响力。运用可视化技术对收集的文献进行合作网络分析和共现分析，较直观科学地呈现了相关研究热点。然而，数据库变异是文献计量分析的局限性；文献计量分析结果可能与现实研究条件存在差异，例如，一些最近发表的高质量的论文可能因为被引用的频率低而不被重视。预测未来SGLT2抑制剂在心血管疾病方面的研究会继续增加，相关研究可能会集中在SGLT2抑制剂对心肌梗死、心房颤动的临床获益及其在心肾血管保护的作用机制上。