基于SEER数据库分析卵巢卵黄囊瘤的临床病理特征及预后影响因素*

陈雪莲，何连利

(遵义医科大学第三附属医院 遵义市第一人民医院妇科，贵州 563000)

卵黄囊瘤(yolk sac tumor，YST)，也称为内胚窦瘤，是一种罕见的生殖细胞恶性肿瘤(malignant ovarian germ cell tumor，MOGCT)，主要发生在性腺组织(卵巢和睾丸)，也可见于纵膈、大脑、腹膜后组织等[1]。卵巢卵黄囊瘤(ovarian yolk sac tumor,OYST)起源于向卵黄囊外分化的生殖细胞，是MOGCT中第二常见的组织学类型，约占MOGCT的20%，占儿童卵巢恶性肿瘤的60%[2-3]。OYST常见于儿童及育龄期女性，其既往预后差。近年来大量研究发现，其对化疗十分敏感，多数患者经手术及联合化疗后可获得长期生存，5年生存率(overall survival，OS)可达83.1%[4-5]。由于OYST临床少见，关于OYST的相关认识多来源于小样本回顾性研究，且多数研究来自OYST与其他类型MOGCT混合病例的研究，研究混杂因素多，目前仍缺乏大样本或前瞻性研究以评估其治疗方法及预后相关因素。本研究通过回顾分析SEER数据库中376例OYST患者的临床病理资料，旨在分析其发病率变化、临床病理特征、治疗方案及预后情况，以提高临床医生对该疾病的认识，为患者诊疗提供帮助。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集SEER数据库中2000至2018年间诊断为OYST患者的临床病理资料。纳入标准：(1)ICD-O-3 Hist/behave=“9071/3:Yolk sac tumor”;(2)site recode=“ICD-O-3/WHO 2008 code:Ovary”；(3)诊断年份为2000至2018年。排除标准：(1)肿瘤单双侧未知；(2)SEER分期未知；(3)患者生存状态未知；(4)生存时间未知；(5)TNM分期未知；(6)淋巴结清扫情况未知；(7)多原发肿瘤。根据纳入及排除标准，最终纳入376例患者。

1.2 研究变量 根据研究对象的临床病理资料，目前共提取15个变量进行分析，包括：种族、单双侧、年龄、婚姻状态、诊断年份、手术方式、淋巴结切除数、SEER分期、TNM分期、放疗、化疗、保留生育功能手术、子宫切除术、治疗方式及肿瘤大小。其中年龄、淋巴结切除数及肿瘤大小的分组依据X-tile软件确定最佳截断值后进行，研究变量具体分组及数据见表1。

1.3 统计学分析 采用SEER* Stat 8.3.9软件提取病例数据，采用Joinpoint 4.9.0.0软件进行joinpoint回归分析，该软件可拟合基于泊松分布的对数线性模型分析OYST的发病率，通过计算年度变化百分比(annual percent change，APC)和平均年度变化百分比(average annual percent change，AAPC)评估近年OYST的发病率变化趋势。采用X-tile 3.6.1软件确定连续性变量的最佳截断值并进行变量分组，采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，采用Log-rank法比较生存曲线之间的差异。采用单因素及多因素Cox回归模型分析预后独立影响因素。采用Graphpad Prism 8.0.1软件进行生存分析结果的绘图。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 年龄、肿瘤大小及淋巴结切除数最佳截断值的确定 根据X-tile确定年龄的最佳截断值为22岁和39岁，以最佳截断值为界，将患者分为≤22岁、23～39岁及≥40岁3组(图1A～C)；淋巴结切除数目以10枚为界，分为0枚、0～10枚和>10枚3组(图1D～F)；肿瘤大小以135mm及196mm为界，分为≤135mm、136～195mm、≥196mm及未知4组(图1G～I)。

2.2 OYST患者的临床病理特征 376例患者的中位年龄23岁(1～82岁)，≤22岁者186例，占49.5%;23～39岁者149例，占39.6%;大于40岁者41例，占10.9%。白色人种224例，占59.6%;黑色人种78例，占20.7%;其他人种74例，占19.7%。单侧卵巢发病357例，占94.9%;双侧卵巢发病19例，占5.1%。大多数患者肿瘤处于早期(Ⅰ～Ⅱ期)(60.6%)，Ⅲ期和Ⅳ期患者分别为26.1%、13.3%。96.8%的患者进行了手术治疗。整个队列中约83%的患者进行了手术及化疗联合治疗。见表1。

表1 单因素与多因素Cox回归分析OYST患者的预后影响因素

2.3 OYST发病率变化情况 Joinpoint分析结果显示，近20年来，女性OYST发病率呈逐步上升趋势，APC为1.55%，AAPC为1.6%(95%CI为0.8～2.4，P=0.2)，见图2。

2.4 生存分析 生存分析结果显示，整个队列的中位生存时间为80月(0～227月)，OYST患者3年、5年及10年OS分别为89.0%、87.2%、85.1%。种族及肿瘤大小与OYST患者预后无关(P>0.05)。儿童及年轻女性OYST患者(≤22岁，95.6%)的5年OS明显优于育龄期(23～39岁，83.3%)和绝经前期及老年患者(≥40岁，60.8%)，差异均有统计学意义(P<0.01)。单侧发病患者的5年OS明显优于双侧发病患者(88.0% vs 72.2%，P=0.006)。行化疗治疗患者的5年OS明显优于未行化疗者(89.8% vs 73.3%，P=0.001)，分层分析显示，肿瘤SEER分期位于局部者，化疗与未化疗者之间生存率差异无统计学意义(94.8% vs 89.8%，P=0.961)，而SEER分期位于区域(95.8% vs 75.8%，P=0.006)和远处转移(77.9% vs 54.5%，P=0.002)者5年OS比较差异有统计学意义。行手术治疗患者的5年OS明显优于未行手术者(93% vs 30%，P<0.001)；保留生育功能手术患者的5年OS明显优于不保留者(96.3% vs 80.7%，P<0.001)；行子宫切除术者的5年OS更差(P<0.001)；行减瘤手术者的5年OS明显优于未手术者(P<0.001)。治疗方式中同时行手术和化疗治疗患者的生存率最高，明显优于单纯行化疗治疗(90.2% vs 25%，P<0.001)、手术治疗(90.2% vs 77.8%，P=0.016)和未治疗者(90.2% vs 33.3%，P<0.001)，差异均有统计学意义；对于肿瘤分期处于早期(I期)的患者，手术联合化疗(n=101)与单独手术治疗(n=23)之间比较差异无统计学意义(93.1% vs 89.8%，P=0.961)，是否行保留生育功能手术及子宫切除术之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见图3。

2.5 OYST患者的预后影响因素 单因素分析结果显示，单双侧、年龄、婚姻状态、诊断年份、TNM分期、SEER分期、手术方式、淋巴结切除数目、化疗、保留生育功能手术、子宫切除术及治疗方式与OYST患者预后相关，见表1。多因素分析结果显示，年龄、TNM分期、手术方式、化疗及淋巴结切除数为OYST预后的独立影响因素，见表1。

3 讨 论

MOGCT包括无性细胞瘤、卵黄囊瘤、未成熟畸胎瘤和混合型生殖细胞肿瘤，而OYST在MOGCT所有亚型中恶性程度最高，预后最差[6]。OYST患者早期往往缺乏典型临床症状，临床诊断困难，多数患者因慢性腹痛或盆腹腔包块就医，少数患者因继发性的腹水、肿瘤破裂、蒂扭转等急诊就医。OYST多见于青少年及育龄期女性，患者保留生育功能要求高。因此，早期诊断、分期以及选择合适的治疗方式是目前OYST临床研究的重点[7]。OYST发病率低，有关其临床病理特征、预后及治疗方式等的研究相对较少，大多研究为单中心研究，病例数少。SEER数据库是全美最大的肿瘤数据库，其包含了美国1975年到2018年18个州约28%人口中肿瘤患者的临床资料，有较高的临床应用价值[8]。本研究通过分析SEER数据库中376例患者的临床资料，系统地对OYST的临床病理信息、发病率变化情况、生存率情况及预后影响因素进行了分析，以期对临床决策及后续研究提供帮助。

有研究指出，目前OYST的发病率约为0.048/100000，但近年来其发病率变化情况尚不清楚，仅有少数研究指出MOGCT的发病率变化情况，无专门针对OYST发病率的研究[9]。本研究结果显示，2000年到2018年OYST的发病率呈逐年上升趋势，APC为1.55%。

本研究结果显示，OYST多为单侧发病，双侧发病者仅占5.1%，与Cristina等报道的5.5%结果基本一致[10]。目前尚无相关研究探讨双侧OYST的预后情况，其手术方式也无统一标准，保留生育功能对于双侧OYST患者也是一大挑战。本研究中共有19例双侧OYST患者，18例行手术治疗，6例行不保留生育功能手术，9例行减瘤手术，7例TNM分期为Ⅲ期，10例为Ⅳ期，15例行化疗。最终生存分析结果显示，双侧OYST患者5年OS明显低于单侧发病者(72.2% vs 88.0%，P=0.006)。但由于病例数少，双侧OYST患者的预后及治疗方式仍有待进一步研究。

本研究结果显示，年龄、TNM分期、手术方式、化疗及淋巴结切除数为独立预后影响因素。年龄为影响预后的重要因素，年龄越大，预后越差(P<0.05)。

手术既是OYST患者的治疗方式也是分期的重要依据之一，不同手术方式对OYST患者预后的影响目前仍存争议。OYST发病的年龄层多为有生育要求的年轻女性，因此保留生育功能及卵巢的内分泌功能对患者至关重要。而保留生育功能的手术方式要求保留子宫及一侧卵巢或部分卵巢组织。OYST多为单侧卵巢受累，淋巴结转移率低，即使复发也很少累及对侧卵巢，加之其对化疗敏感，因此对手术病理分期较高的患者行保留生育功能的手术也成为可能[11-13]。此前针对保留生育功能手术的研究多来自OYST与其他类型MOGCT混合病例的研究，单独研究OYST行保留生育功能手术的研究较少。一些小样本研究指出，OYST患者行保留生育功能手术安全有效，但均未指出其对预后的影响[14-15]。本结果显示，保留生育功能手术患者的5年OS明显优于不保留者(96.3% vs 80.7%，P<0.001)，但分层分析显示，肿瘤分期均位于I期时，两者之间5年OS比较差异无统计学意义(97.3% vs 89.3%，P=0.153)，提示早期肿瘤患者行保留生育功能手术不影响预后。同时本研究结果也显示，对于Ⅰ期肿瘤者，是否行子宫切除术对预后也无影响(89.5% vs 94.3%，P=0.323)。因此，保留生育功能手术及子宫切除术对预后的影响还需进一步研究。

有关减瘤手术对预后的影响也存在争议。Nasioudis等[4]报道，术后肿瘤残留与不良的预后无关，原因可归于术后及时规范的化疗。Boyraz等[16]研究结果却相反，有肿瘤残留病灶和无肿瘤残留者的5年OS分别为49%和90.3%。Wang等[17]研究也显示，肿瘤残留(P=0.036)是重要的预后因素。这些研究提示术后肿瘤残留是影响OYST预后的重要因素。本研究结果也显示，行手术治疗患者5年OS明显优于未行手术者，即使只行减瘤手术也为患者带来了生存获益，这可能得益于OYST良好的化疗效果；但行根治性手术患者的5年OS明显优于行减瘤手术者(94.1% vs 77.4%，P=0.001)，即使均行化疗，行根治性手术者仍显示了生存优势(95.0% vs 79.3%，P=0.001)。因此建议尽可能将肿瘤彻底切除。

常规行淋巴结清扫术能否为患者带来获益也存争议。一项多中心回顾性研究通过分析2559例卵巢癌患者的临床资料显示，盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术以增加术后并发症和化疗时间为代价提高了患者的DFS(HR=0.52，95%CI为0.37～0.73，P<0.001)，但不影响OS[18]。Harter等[19]研究发现，对Ⅱb～Ⅳ期卵巢肿瘤患者行淋巴结清扫术并未改善PFS或OS，反而与术后60d内严重术后并发症和死亡率增加相关。然而，一些回顾性研究和meta分析的结果却相反，行淋巴结清扫术可改善晚期OYST患者的OS，即使PFS不改善[20-21]。本研究结果显示，行淋巴结清扫术能提高患者预后且是影响预后的独立影响因素，生存分析结果也显示，在均行化疗的前提下，清扫淋巴结数0～10枚的患者5年OS明显优于无淋巴结清扫者(95.7% vs 83.4%，P=0.001)，清扫淋巴结数目大于10枚者生存率反而低于小于10枚者，与无淋巴结清扫者相比，差异也无统计学意义(P=0.14)。提示适度范围的淋巴结清扫能为患者带来生存获益，清扫范围过大并不能带来理想的治疗效果。

近年来随着化疗方案的不断更新与优化，从VAC方案(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)到安全性更高的PVB(铂类、长春新碱、博来霉素)及BEP方案(博来霉素、依托泊苷、铂类)，OYST患者的生存率已得到极大提高。2020年NCCN也推荐OYST术后行6个疗程BEP方案化疗[22]。本研究结果显示，约84%的患者行化疗治疗，化疗能为患者带来更好的预后并是预后的独立影响因素，但分层分析显示，对于年轻患者(年龄≤22岁)(95.3% vs 91.9%，P=0.75)和肿瘤分期处于早期(Ⅰ期)者(95.3% vs 88.6%，P=0.456)，化疗与否不影响预后。化疗药物、化疗疗程对卵巢功能的影响是临床医师关注的问题，烷化剂对卵巢毒性最大，其次为铂类，化疗药物会使约2/3行保留生育功能手术的OYST患者卵巢功能早衰，导致储备的原始卵泡丧失，出现闭经，但多数患者在化疗结束后2～3个月能恢复正常月经及生育功能[22-23]。2018年ESMO指南也指出，对于术后肿瘤标志物正常的I期OYST患者，可密切随访[24]。因此，对于年轻患者和肿瘤处于早期的患者是否行化疗还需进一步研究。

本研究通过SEER数据库纳入大规模多中心的OYST患者进行研究，时间跨度为2000年到2018年，同时本时间段内BEP方案基本确立为OYST的标准化疗方案，因此本研究结论有较大的临床价值。但本研究仍存在很多局限：(1)SEER数据库中缺乏手术后妊娠情况的数据，无法分析行保留生育功能手术后患者的生育功能。(2)SEER数据库中未记录患者的临床症状、术前/术后血清甲胎蛋白值、化疗方案、化疗周期数及肿瘤复发情况，这些变量无法进行分析。(3)本研究为回顾性研究，不可避免地存在选择偏倚及混杂偏倚。因此，对于本研究的结论，未来仍需大样本多中心的前瞻性研究进行验证。