百令胶囊联合双歧杆菌对慢性阻塞性肺病患者免疫细胞及炎症因子的影响

李敏，段伟，张晶

（吉林省吉林市中心医院特需呼吸科，吉林 吉林 132011)

0 引言

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一组气流受限进行性进展的一组疾病，致残率及致死率高。COPD的发病机制尚不完全明确，炎症反应被认为是最重要的发病机理。但有文献报道即使病人体内炎症已经改善，局部仍有巨噬细胞和淋巴细胞浸润，说明免疫机制也参与了COPD发生发展过程[1]。慢性阻塞性肺病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是COPD病人死亡主要因素，病毒或细菌感染是急性加重的主要诱因。当病毒或细菌入侵机体后，免疫细胞发挥主要作用，若免疫细胞减少可能导致病原菌肆意妄为，使炎症扩散，加大治疗难度。故提升免疫细胞、增加免疫力在AECOPD治疗中有着重要协同作用。研究表明COPD病人外周血的免疫细胞有T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+，免疫球蛋白IgA、IgM、IgG[2]。百令胶囊主要成分为虫草粉，具有补肺益肾的作用。双歧杆菌四联活菌片主要调整肠道菌群，改善肠道内环境。本试验初步探讨百令胶囊联合双歧杆菌在AECOPD病人治疗中对免疫细胞的影响。并与已知的增加免疫力药物胸腺五肽做比较，现做如下报告。

1

1.1 研究对象

试验组选取 2020年6月至2021年9月于吉林市中心医院呼吸内科住院的AECOPD患者150例作为研究对象，对照组为同期住院非COPD患者80例；试验组随机分为4组；第1组患者40例，其中男性21例，女性19例，平均(66.6±7.2) 岁，平均病程(13.5±3.2) 年；在常规治疗的基础上加用百令胶囊（产地：杭州中美华东制药有限公司；国药准字 Z10910036）4粒日三次口服，疗程28天；第2组患者40例，其中男性24例，女性16例，平均(61.5±6.3)岁，平均病程(11.4±3.8) 年，在常规治疗基础上口服百令胶囊4粒日三次口服联合双歧杆菌四联活菌片（产地：杭州远大生物制药有限公司，国药准字S20060010）3粒日三次共28天。第3组35例，其中男性15例，男性女性20例，平均年龄(64.6±7.2) 岁，平均病程(10.6±3.6）年，在常规治疗基础上肌注注射用胸腺五肽每天一次10g（产地：国药一心有限公司；国药准字 Z10910036）。第4组患者35例，为空白对照组，仅给予COPD的常规治疗。对照组为80例，同期住院非COPD患者。试验组及对照组患者在年龄、性别及吸烟史、高血压等一般资料差异无统计学意义。试验组4个组患者基础免疫球蛋白及炎症指标比较差异无统计学意义。

本研究通过伦理委员会同意；如有入选患者均需本人同意，签署知情同意书。所有入选COPD患者必须符合COPD全球策略2018的诊断标准[3]。

1.2 排除标准

存在有较重的心脑血管疾病、免疫性疾病、甲状腺功能亢进症、肿瘤、严重营养不良、使用激素、严重肝肾功能异常以及依从性差或不配合的患者[4]。

1.3 试验方法

试验组治疗方案包括抗感染、止咳、化痰、平喘。患者临床治愈出院后继续试验组药物直至28天。所有入选者需要空腹时抽取外周血10mL，其中5mL采用流式细胞仪检测T细胞亚群包括CD4+、CD8+（试剂盒购买于贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司，20173401372）；其他化验免疫球蛋白IgA、IgM、IgG；炎症因子TNF-α、CRP均在我院实验室完成。

此外，试验组患者需进行简易6 分钟步行试验检测（six-minute walk test，6MWT），并应用肺功能仪（日本JAEGER型号diffuion+ios+aps）测定1秒率（FEV1/FVC）。治疗后28天再次测定CD4+、CD8+、IgA、IgM、IgG；FEV1/FVC及6MWT。治疗前后比较进行统计学比较。

1.4 统计学处理

2 试验结果

2.1 用药前试验组与对照组免疫细胞数值的比较

试验组CD4+、IgA、IgM、IgG较对照组下降，CD8+与对照组比较上升，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1

表1 用药前试验组和对照组免疫指标及的比较（）

表1 用药前试验组和对照组免疫指标及的比较（）

2.2 试验组患者治疗28天后免疫指标的比较

第1 组、第2 组、第3 组患者在治疗28天后与治疗前指标比较免疫指标均有改善（P ＜0.05），其中第2 组患者改善最明显（P＜0.01）；而第4组患者免疫细胞与治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 试验组在治疗前后测指标的比较（）

表2 试验组在治疗前后测指标的比较（）

第1 组治疗前后比较T/P 值CD 4+：3.042/0.021；CD 8+：2.734/0.026；IgA ∶1.823/0.034；IgM 4.873/0.001；IgG5.143/0.001。第2组治疗前后比较T/P值CD4+：4.041/0.001；CD8+：4.743/0.001；IgA ∶5.961/0.000；IgM 4.955/0.000；IgG5.143/0.001。第3组治疗前后比较T/P值CD4+：2.042/0.038；CD8+：1.703/0.046；IgA ∶4.655/0.001；IgM 4.765/0.001；IgG3.181/0.012。第4组治疗前后比较T/P值CD4+：1.762/0.104；CD8+：1.034/0.426；IgA ∶0.793/0.634；IgM 0.974/0.421；IgG1.243/0.203。

2.3 试验组患者治疗28天后炎症因子、肺功能比较

第1组、第2组、第3组患者在治疗28天后与治疗前指标比较炎症因子、肺功能比较均有改善（P＜0.05），其中第2组患者改善最明显（P＜0.01）；而第4组患者与治疗前比较，部分指标有改善。见表3。

表3 试验组在治疗28 天后炎症因子及肺功能指标的比较（）

表3 试验组在治疗28 天后炎症因子及肺功能指标的比较（）

注：＊＊表示与治疗前比较P＜0.01;＊表示P＜0.05;

第1 组治疗前后比较T/P 值TNF-α ∶2.542/0.030；CRP：3.001/0.009；6MWT∶2.105/0.040；FEV1/FV∶C 2.010/0.043。第2组治疗前后比较T/P值 TNF-α∶4.542/0.001；CRP 5.905/0.000；6MWT 3.266/0.007；bFEV1/FVC：3.601/0.004。第3组治疗前后比较T/P值 TNF-α∶2.581/0.024；CRP 2.925/0.004；6MWT 3.001/0.019；FEV1/FVC：2.010/0.043。第4组治疗前后比较T/P值 TNF-α∶2.122/0.030；CRP：2.721/0.020；6 MWT：1.4351/0.121；FEV1/FVC：1.922/0.079。

3 讨论

COPD为是呼吸系统最常见的慢性疾病，死亡率和发病率逐年上升，其全球花费居于第5位，死亡率居于第3位[5]。COPD具有反复发作的特点。尽管住院患者给予抗炎、解痉平喘等治疗能改善症状，仍不能减少其急性加重，病人仍反复入院，至今没有那种治疗方案可以改变COPD疾病的进程。AECOPD是住院、入住重症监护病房及死亡的主要因素，75%-90%的急性加重是因为病原微生物入侵。而机体免疫力低下是病原微生物易感因素。免疫系统是人体的防御系统，淋巴细胞是人体主要的免疫细胞，主要包括CD3+、CD4+、CD8+。淋巴细胞在COPD 患者的气道炎症中起到了免疫调节功能。CD8是T淋巴细胞的一个亚群，其活化后进一步分化增殖成为效应细胞，称为细胞毒T淋巴细胞。CD8和其他类的T细胞一样起源于骨髓，在胸腺内成熟，成熟后在随着淋巴循环到达全身各处。CD4细胞是人体免疫系统中的一种重要免疫细胞，CD4+通过分泌细胞因子和表达表面分子调节免疫网络中其他细胞的生物活性，CD4/CD8维持一定水平是机体免疫平衡的指标[6-7]。人体血清免疫球蛋白成分是IgA、IgM、IgG。其中IgG 占总的免疫球蛋白的70%-75%，它在抗感染中起到主力军作用，它能够促进单核巨噬细胞的吞噬作用，中和细菌毒素的毒性和病毒抗原结合使病毒失去感染宿主细胞的能力；IgA 分血清型和分泌型两种，血清型IgA可介导调理吞噬作用；分泌型IgA是机体粘膜防御系统的主要成分，它能抑制微生物在呼吸道上皮附着，减缓病毒繁殖，是防止病原体入侵机体的第一道防线。IgM 是抗原刺激诱导体液免疫应答中最先产生，可结合补体，是高效能的抗生物抗体，其杀菌、溶菌、促吞噬和凝集作用比IgG 高500-1000倍，IgM在机体的早期防御中起着重要的作用[7-8]。

COPD主要发病机制是慢性炎症；参与的炎性细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞。免疫机制也参与气道的反应过程[9]。研究发现COPD病人存在不同程度的免细胞免疫及体液免疫功能障碍。淋巴细胞改变主要是CD8+淋巴细胞增多，CD3+、CD4+淋巴细胞减少或不变，CD4+/CD8+比值下降[10]。免疫球蛋白改变主要是水平普遍较低[11]。免疫紊乱导致病原菌机会性感染，而当病原微生物入侵使机体免疫状态下降，损坏呼吸道防御功能，反复持久的抗感染治疗，可抑制机体的免疫反应。这样恶性循环使病情反复加重进行性进展。甚至有学者认为COPD是自身免疫性疾病[12]。

百令胶囊主要成分是来源于冬虫夏草的虫卵，具有补肺肾、益精气功效，用于肺肾两虚引起的咳嗽、气喘，临床适应证为肾衰竭、肺纤维化。曹东初等[13]团队研究百令胶囊对COPD稳定期患者肺功能及免疫功能情况。治疗后用力肺活量及第 1 秒用力呼气容积明显上升，CD4和CD8较治疗前有所改善。郝雅芳[14]研究认为 COPD患者外周血CD3+、CD4+及CD8+细胞数量与肺功能存在明显的相关性，CD3+、CD4+及CD8+细胞数量可作为判断COPD患者病情严重程度和预后的指标。双歧杆菌四联活菌片使用于肠道菌群失调相关的腹泻，便秘，功能性消化不良。试验表明双歧杆菌四联活菌具有非特异性活化巨噬细胞和增强淋巴细胞的转化功能[15]；调节免疫细胞分化及相关细胞因子分泌，减少炎症反应[16]。

本文以AECOPD 患者为研究对象，AECOPD患者免疫球蛋白数量较非COPD患者明显减少，当病毒或细菌入侵是COPD患者免疫监视及清除能力下降，易急性发作及反复发作。而当病人服用百令胶囊以及双歧杆菌四联活菌片，CD4+水平提升、CD8+水平降低，免疫球蛋白IgA、IgM、IgG指数增加，与非COPD患者水平接近，即使单用百令胶囊仍较有较好的作用，与已知的有明确增加免疫力的胸腺五肽作比较，具有一定的统计学意义。结果还显示免疫细胞提升后，COPD患者肺功能改善、运动耐量提高，与注射用胸腺五肽相比改善更明显。提示两者连用或是单用确实可以提高机体免疫功能，与中医所称的扶正固本异曲同工，值得临床推广应用。AECOPD患者平时可服用百令胶囊及双歧杆菌等药物提升免疫力，还应该注意饮食合理搭配及适当运动、肺功能康复锻炼共同促进疾病的恢复。

综上所述，百令胶囊具有增加免疫球蛋白、提升免疫功能、改善肺功能及运动耐量作用。但是本研究存在随访时间较短，纳入样本少，研究致纳入AECOPD患者，未纳入COPD缓解期患者。因此本研究将进行长期随访，追踪通过改善免疫细胞水平能否改善预后，延长寿命。