硫化氢对糖尿病血管并发症的保护作用的研究进展

侯广玉，吕海燕，曲畅，解勇，赵珈华，陈君，符禹玄，赵富生

（黑龙江省牡丹江市牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157011）

0 引言

H2S作为继一氧化碳(carbon monoxide，CO)和一氧化氮（nitric oxide，NO）之后的第三种新型气体信号分子，在机体组织中具有多种保护性作用，已有多项研究发现H2S发挥抗炎症、抗氧化应激调节血压、舒张血管等作用[1]。此外，H2S对神经系统、消化系统、循环系统、呼吸系统、内分泌系统等多种慢性疾病具有重要的调节作用。DM作为继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性慢性疾病，DM及其并发症严重影响糖尿病患者的生活质量和治疗预后，严重危害人类健康。研究表明，H2S通过调节抗炎和抗氧化作用，改善机体微循环，进而促进组织损伤修复[2-3]。本文主要就 H2S在糖尿病及其血管并发症中的保护作用及机制进行阐述。

1 糖尿病及血管并发症

DM是一种年龄相关性疾病，发病机理复杂，其主要特点是β细胞功能障碍引起的慢性高血糖和胰岛素抵抗，从而增加心血管疾病的风险。根据胰岛素绝对缺乏或相对缺乏的程度，DM可分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病占发病的绝大多数病例[4]。根据国家统计局在2020年进行的第七次全国性人口普查结果显示[5-7]，我国老年人口（≥60岁）占总人口的18.7%（约2.604亿），其中约30%的老年人罹患DM且T2DM占95%以上。据世界卫生组织(WHO)预计，全球将约有4.22亿人患T2DM，特别是在低收入和中等收入国家[8]；到2025年全球DM患者人数可能上升到3亿[9]。

近年来DM发病率和死亡率呈不断上升趋势，成为备受世界医学专家关注的公共健康疾病之一。DM并发症包括急性并发症和慢性并发症，诸多继发并发症中症状最为突出的是DM血管并发症，主要包括以糖尿病性视网膜病变、神经病变、糖尿病肾病为主要病变的微血管病变和以脑血管疾病、冠状动脉、周围动脉病为主要病变的大血管病变[10-11]。糖尿病性神经病是一种综合征，早期主要表现为感觉障碍，主要临床表现为呈对称性肢体疼痛和或感觉异常，疾病晚期可出现下肢溃疡和糖尿病足（diabetic Foot， DF）。DM神经病变会累及中枢及周围的运动、感觉和自主神经[12]，最常见并发症是周围神经病变，患者会出现痛觉过敏的临床表现，多有自发性疼痛和异常性疼痛。

研究发现，DM患者血浆中的H2S水平明显低于正常健康人群[13]。动物实验也证实，无论是1型和2型糖尿病小鼠，还是糖尿病大鼠，H2S水平均明显低于正常水平[14]。由此可见，新型气体信号分子H2S在葡萄糖代谢稳态调节中担任着重要角色，H2S也许在胰岛素抵抗的发生和发展中同样占据重要地位。

2 H2S概述

H2S是一种无色、水溶性、可燃气体，具有典型的臭鸡蛋味。它易溶于水和脂质，因此很容易穿过细胞膜[15-16]。H2S在哺乳动物组织中的形成包括内源性酶途径、非酶途径和细胞内储存释放。哺乳动物体内的H2S主要是由L型半胱氨酸和同型半胱氨酸经胱氨酸β合成酶（cystathi-onine-β-synthetase，CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（cysta-thionine-γ-lyase， CSE）催化生成[17]，内源性H2S产生过程见图1。

图1 内源性H2S生产过程

H2S长期以来被认为是一种有毒气体，然而科学家在1989年发现大鼠和人大脑中存在内源性H2S，开启了H2S生理功能的研究[18]。内源性H2S由多个系统合成，在大脑、心血管系统、肝脏和肾脏中发生率最高，目前研究表明，几乎每一个哺乳动物组织细胞都能产生一定数量的H2S。生理条件下大鼠脑组织H2S浓度为50～160μmoL/L，人体血液中含H2S10～100μmoL/L。H2S与CO、NO被认为是第三种气体变送器[17]，并发挥着多种细胞生物学效应[19]。H2S具有多种生物学功能，例如调节炎症、氧化应激、血管生成和细胞增殖和凋亡[20-23]。越来越多的研究表明，H2S能够影响糖尿病及其急、慢性并发症的发生发展。目前，糖尿病创面延迟愈合的确切机制尚不完全清楚，但可能与持续炎症、过度氧化应激和血管生成受损有关，因此H2S可能加快促进糖尿病创面愈合。

3 H2S与糖尿病

H2S作为一种小的亲脂分子，能够快速穿过细胞膜，在哺乳动物中普遍存在生物合成[8]。CBS和CSE在哺乳动物组织和细胞中分布广泛，前者主要存分布于神经系统，后者主要在外周系统，尤其是肝、肾及心血管系统[24]。H2S或H2S合成酶表达水平的改变可能参与神经系统、炎症、细胞凋亡、血管功能、能量代谢和生物发生、肥胖和衰老等许多病理生理过程的发病[25]。

如图2所示，H2S对机体糖代谢存在不同水平多重影响[8]。H2S合成酶的表达和H2S产量在糖尿病条件下也降低，与正常人相比，T1DM患者外周血单个核细胞中CSE蛋白的表达和活性显著降低。H2S合成酶均表达于血管壁，包括内皮细胞、平滑肌细胞和血管周围脂肪组织。H2S参与调节血管张力、平滑肌细胞增殖和凋亡、巨噬细胞摄取脂蛋白和局部血管炎症反应。有研究证明，肥胖患者、DM患者循环和组织中的H2S水平明显降低[26]。在对H2S生成相关酶的研究中发现，STZ诱导的1型DM大鼠模型中，肝脏中CSE 蛋白表达水平和活性显著下降[27]。STZ诱导的DM视网膜病变大鼠模型中，H2S预处理组降低了氧化应激和抑制了炎症，从而减轻了糖尿病视网膜病变[28]。Guangdong课题组发现，CSE敲除小鼠表现出STZ诱导的糖尿病的延迟发作和β细胞凋亡的减少，STZ可上调胰腺H2S生成。芦丁是一种含H2S的中药提取物，通过增强Nrf2和HO-1的表达，对DM神经病变具有重要的保护作用[29]。Yang等[30]利用糖尿病CSE基因敲除小鼠模型证实了H2S参与DM发生发展，证实CSE /H2S系统与DM及其急、慢并发症的发生发展紧密相关。

图2 H2S调节“葡萄糖-胰岛素系统”

4 H2S与糖尿病血管并发症

DM是一种慢性代谢性疾病，DM患者随着病程的不断进展，会出现多种不可逆的急、慢性并发症，病情日益加重，糖尿病患者的寿命和生活质量均受到不可逆损害。DM病人继发心血管疾病的风险远高于非DM病人，大约高2～4倍。糖尿病血管并发症病变累及全身各大小血管，其中DM神经病变可累及大脑中枢和周围的感觉中枢、运动中枢和其他自主神经，晚期可出现下肢的溃疡和 DF[31]。高糖状态下末梢血供减少，长期糖代谢紊乱致血液成高凝状态，导致微血栓形成而堵塞血管，引起足溃疡。原发性病变使溃疡面难以愈合，增加局部感染的机会，进一步破坏深部组织，严重可导致患者截肢。研究表明，H2S能加速胃溃疡和皮肤烧伤创面愈合[32-33]，局部应用H2S可促进野生型大鼠烧伤创面的愈合，CSE基因敲除可延迟小鼠的愈合[32]。研究发现，硫化氢也可通过抑制ROS生成，调节炎症反应、基质金属蛋白酶等表达，促进DM创面愈合[34-36]。

H2S通过调节实验模型创面中各种细胞因子的水平，为创面愈合提供充足的营养支持，从而促进创面新生血管的形成。研究表明H2S能上调血管内皮生长因子水平，促进肉芽组织的形成，促使STZ诱导的DM小鼠创面愈合[37]；Wang 等[38]研究发现，H2S能够上调血管内皮细胞生长因子及细胞间黏附分子的水平，改善创面局部炎症微环境，促进DM大鼠模型创面愈合。赵蕙琛等[34]发现，ob/ob小鼠糖尿病模型创面肉芽组织中H2S含量明显降低，提示DM创面H2S的产生受到损害。Nguyen等[39]研究发现，活性基质金属蛋白酶-9上调是糖尿病足溃疡病的首要原因，活性基质金属蛋白酶- 8参与促进糖尿病小鼠的伤口修复。

在心血管系统中，平滑肌细胞、血管内皮细胞和心肌细胞都检测到了H2S的形成，H2S被认为是内皮细胞炎症及其相关内皮功能障碍的新指标。高糖处理后血管内皮细胞中CSE表达降低，提示H2S可能参与调节糖尿病患者的内皮功能H2S可能通过减轻炎症促进ob/ob小鼠中糖尿病创面愈合[40]。在DM模型中，外源性H2S预处理可抑制因高糖暴露导致的内皮细胞ROS生成和凋亡，恢复超氧化物歧化酶活性，抑制高血糖诱导内皮细胞凋亡[41]。李宁等[42]研究发现，高糖和棕榈酸盐都能抑制大鼠主动脉内皮细胞CSE的表达和H2S的产生，而外源性H2S可通过促进线粒体吞噬，抑制氧化应激抑制高糖和棕榈酸导致内皮细胞损伤。

5 总结与展望

越来越多的研究证据表明，H2S能够在糖尿病及其血管并发症中发挥重要的调节作用，提示H2S在DM临床管理、预防以及与高血糖相关的大血管和微血管并发症方面具有极其广阔的应用前景。随着学者对H2S和新型H2S供体更加深入的研究和开发，相信H2S将为DM的防治提供新的治疗策略与思路，为后期开发相关药物和临床治疗手段提供理论基础。尽管H2S在多种模型和组织中进行了研究，但H2S尚未应用于临床实践，其使用剂量、浓度和频率需大量实验研究才能证明其有效性与安全性，其在人体器官中的潜在作用机制还有待临床试验进一步探索，相信H2S将为DM的防治开辟新的篇章。