隐匿期早发性卵巢功能不全的研究进展

刘廷辉，施柳静，姚颖莎，朱小明

(浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江 杭州 310000)

1 相关概念

隐匿期早发性卵巢功能不全（occult premature ovarian insufficiency，隐匿期POI）的概念早在1988年由Cameron 等人首次提出，描述尚未进入围绝经期年龄的女性出现“不孕、月经尚规律，但有血清促卵泡激素（folliclestimulating hormone，FSH）水平轻微上升”三联症，对超促排卵助孕的卵巢刺激反应不良[1]。2008年，美国学者Welt基于既往相关研究[1-5]和全美生殖医学协会推荐[6]，进一步界定了POI概念（＜40岁女性，出现卵巢生殖和内分泌功能非年龄相关的提前衰退病态），并以血清FSH水平、生育力和月经周期情况为参数明确提出POI发生发展的三个连续动态演变阶段，即隐匿期、生化期和显性期。其中，有关隐匿期POI表述为“仅生育力下降，而血清FSH水平和月经周期尚处正常状态”，明显有别于非隐匿期（生化期和显性期）POI患者已显现的血清FSH水平上升和/或月经周期异常[7]。

隐匿期POI概念基于既往临床较易发现的非隐匿期POI病态，较既往卵巢早衰描述的40岁前卵巢活动完全丧失的POI终末病态，更强调POI病态的初始、早期和亚临床阶段，为相关早期防控和生殖健康提供了新的策略和思路[1,6-22]。

隐匿期POI病态的生育力下降，在临床上多以患者试孕失败，相应辅助生殖卵巢（刺激）低反应 (poor ovarian response，POR)呈现[1-12,22-27]。POR是卵巢对足量超促排卵药物反应不良的病理状态，卵巢刺激周期获卵数偏少（≤4～9个/双侧卵巢），周期取消率高，助孕预后差[26-30]。隐匿期POI患者多在呈现POR后确认；但是，POR患者并非只隐匿期POI，可能为其它阶段的POI或年龄相关性（如≥40岁）的自然POR[1,6,7,12,13,17,26-28]。

POR有别于临床主要反映女性卵巢卵母细胞数量减少和/或质量下降的卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）概念[15-17,23,25-30]。DOR多表现为月经周期第2-4天检测的基础窦卵泡计数（Antral follicle count，AFC）较低水平（≤5～7个/双侧卵巢），相应血清基础FSH水平较高水平（≥10～12IU/L）；而在月经周期任一时段检测的血清抗苗勒氏管激素(Anti-Müllerian hormone，AMH)处较低水平（≤1.1 ng/L），且先于血清基础FSH水平的上升[12,15-17,23-31]。DOR多发生POR[13,17,23,25-32]。

DOR没有年龄限制；可以是年龄相关的生理性DOR，如高龄；也可以是非年龄相关（提前出现）的病态DOR[12,15-17,23-31]。（隐匿期）POI患者的早发性卵巢功能减退病态，是非年龄相关（提前出现）的病态DOR/POR[21]。

2 发病率

早先基于卵巢早衰的诊断标准（＜40岁女性：闭经≥4个月；血清基础雌二醇低水平伴基础FSH≥40 IU/L），报告的POI发病率多在1%上下，并有种族差异[13,17,26,33]。其后基于欧洲人类生殖与胚胎协会（ESHRE）2016年POI管理指南推荐标准（血清基础FSH水平下调至≥25IU/L）[13]，诸多研究报告提示POI发病率已远超1%。2019年，一篇荟萃分析31篇（非医源性）POI发病率相关研究，报告的POI自然发病率为3.7%；相应在发达指数中等或偏低的国家可高达4.9%[34]。当下，有学者基于隐匿期POI概念，明确指出：POI可累及约 10% 的女性，其中约9% 为隐匿期POI[12,22]。

基于隐匿期POI与DOR和POR的密切关联，相应隐匿期POI发病率可参照DOR和POR发生率间接评估[17,18,25]。早在1997年，Keay等人就已专题报告了常规超促排卵周期可发生9%～26% 的POR[35]。美国2004年和2011年辅助生殖技术统计报告显示，≤40岁人群的DOR和POR发生率分别是14%和12%[31]。人群中的DOR患病率约为10%～35%，因相关检测尚不精确，加上 DOR 的隐匿性、渐变性，诊断多延迟，实际 DOR 患病率可能更高30。有研究报告，依据2016年国际卵巢刺激预后判断的“POSEIDON标准”，POR发生率可高达47%[29,36]。

3 病因及高危因素

隐匿期POI隶属POI早期阶段，相应病因和高危因素参照POI[1,6,7,12,24]。当下发现的POI病因复杂且异质性高，包括遗传、自身免疫、感染、医源性干预等多方面[6,7,9-19,21,22,24,37]。

非医源性POI患者显现的家族聚集倾向，明显提示自身遗传学问题，包括染色体异常（如Turner’s综合症等）或相关基因异常（如FMR1基因前突变等）[6,7,9-13,15-18,24,37,38]。POI女性高达86.0%的继发闭经表型，提示家族性POI患者源于染色体异常相对较少（约7.23%），而源于相关易感基因异常多发[6,7,9-13,17,24,37,38]。有研究报告，继发闭经表型的POI患者染色体异常仅占11.6%[37]；而有家族聚集倾向的POI患者，FMR1基因前突变的检出率可高达13%[6,37,38]。隐匿期POI众多散发病例，除外染色体异常，也有高达22%的FMR1基因前突变等检出率[8]。

POI患者，除了上述自身遗传学问题，还有非遗传学病因；包括累及卵巢功能的自身免疫、其它疾病和医源性（手术、放化疗等）干预等[6,7,9,11-18,24,37,39-41]。它们通过引发始基卵泡先天不足、募集障碍或耗竭加速等，导致卵巢始基卵泡非年龄相关的（提前/加速）减少和/或功能异常，出现POI病态[6-13,17-19,24,25,37-39,41,42]。

但是，还有高达70～90%的POI患者病因未知[6,7,9-13,15,16,18,21,22,37]。业界提出很多高危因素，以警示POI患病风险[6,8,12,14-16,38,43]。早在1999年，一项国际合作研究提示FMR1基因前突变是POI高风险因素，相应POI患病风险为16%-21%[6,8,38]。也有多项研究提示多种自身免疫性疾病与POI的关联，共患率可高达2%-10%[14]；其中自身免疫性POI与Addison's病和桥本氏甲状腺炎的共患率可分别高达80%和27%[15]；相应血清（如21-羟化酶、甲状腺过氧化氢酶等）自身抗体检测阳性，可作为POI发病高危因素[9-11,13-16]。多种病毒感染（如流行性腮腺炎等）可继发卵巢功能减退，相应感染病史可作为POI发病高危因素[9-11,13,15]。2019年欧洲男女更年期协会推荐的POI高危因素还有：早绝经（≤40～45岁）家族史、多胎妊娠个体、初潮早、没有生育、抽烟、低体重等[43]。当然，出现非年龄相关的POI临床表现（如不孕、月经周期改变等）或相应辅助诊断指标（如血清基础FSH≥15～25 IU/L等）未达诊断标准但是高于正常上限，也要考虑是POI发病高危因素[16]。

4 病理生理和临床表现

依据当下对隐匿期POI的界定标准，反映该类患者卵巢生殖内分泌功能的常规生化检测指标（如血清基础雌二醇、FSH及抑制素-B水平等）没有明显改变；月经周期也没有明显改变[1,7,12]。但是，反映患者卵巢生殖功能的卵巢储备指标，如血清AMH水平、B超AFC计数等已低于同年龄段下限，即非年龄相关的病态DOR[1,7,12,25,29,30]。患者多有不孕主诉，实施辅助生殖，多发生POR，助孕效果差，也易发生妊娠丢失[1,7,12,13,16,17,21,23,25,26,28-31,44]。

隐匿期POI可引发诸多（提前/加速）衰老的身心健康问题[13,16,18,21]；其中生育力下降是有生育计划患者最为突出的病理生理和临床表现[1,7,12,30,45]。有别于女性随年龄显现的围绝经期前自然卵巢功能改变，早期发现（隐匿期）POI，因间歇性卵巢功能复苏，还有一定机会自然妊娠[1,7-9,12,45]。有研究报告，错过非隐匿期POI阶段，虽然有超25.0%患者可出现间隙性卵巢功能复苏；但是，随访长达20年的自然妊娠率＜10.0%[9,15,16,18,24,30]。

而隐匿期POI诊断引发患者对自身未来健康认知的明显沮丧、心情压抑、社交焦虑、自尊受损等心理健康问题，则是无生育计划患者显现的突出病理生理和临床表现[1,7,9,12,22]。

隐匿期POI显现的身心健康问题还包括（自身免疫性甲状腺/肾上腺功能低下、染色体病、FMR1基因前突变等）其它伴随病态和（骨质疏松/骨折、心脑血管病事件、神经功能相关问题、泌尿生殖系统问题、寿命和生命质量问题等）其它类围绝经期和绝经后老年病态（提前/加速）风险[7,9,11-18,21,24,37,43]。

5 诊断标准

有关隐匿期POI的诊断标准，当下较明确且在业界较广泛运用的是2008年美国学者Welt推荐的POI（分类）标准[7]，即：月经周期规律，FSH处于正常或轻度升高状态（FSH≤15IU/L），卵巢反应性降低，以生育力下降为主要临床表现。隐匿期POI诊断标准有别于生化异常期POI的诊断标准（月经周期可仍规律或已缩短或不规律，不仅生育力下降，还有FSH水平的较明显升高，多≥15IU/L），更有别于临床异常期POI的诊断标准（除出现明显的月经周期改变和生育力下降外，还有FSH水平的显著升高，多≥25IU/L）。而（隐匿期）POI患者显现的生育力下降，在临床上多以“试孕失败、卵巢生殖储备评价发现DOR、实施相应卵巢刺激助孕发生POR”呈现[4-12,16,17,21-25,27]。

有关DOR诊断标准，业界较认可的主要有四个：（1）血清AMH水平≤1.1 ng/L；（2）血清基础FSH水平≥10～15IU/L；（3）卵巢超声基础AFC计数≤5个/双侧卵巢；（4）POR病史[12,16,17,23-31]。上述四个指标任一达标，皆可诊断DOR。其中，较高的血清基础FSH水平特异性高，敏感性低；而较低的血清AMH水平和基础AFC计数在DOR诊断效能方面皆优于血清基础FSH水平[12,15-17,21,23-29,31,32]。较高的血清基础E2水平（≥60～80 pg/mL）在与正常的基础FSH水平组合时，高度提示早期DOR病态[25,30]。

至于POR诊断标准，业界多用2011年欧洲人类胚胎与生殖学会的博洛尼亚（Bologna）诊断共识，包括：（1）高龄（≥40岁）或其它POR高危因素（指可影响卵巢储备和卵巢刺激反应的遗传或获得性疾病，包括累及卵巢的手术、放化疗史等）；（2）前次IVF周期POR，常规方案获卵数≤3个；（3）DOR（即AFC＜5-7个/双侧卵巢或AMH＜0.5-1.1 ng/mL)。其中任意二项达标即可诊断POR[26,27]。2016年，国际卵巢刺激POR防控策略专家组 (Patient-Oriented StrategiesEncompassing Individualized Oocyte Number，简称POSEIDON)，基于上述POR诊断共识主要评估指标的不同层级，又进一步提出了类同POR的“卵巢刺激预后不良（Ovarian stimulation “Low prognosis”，OS-LP）”标准，细分为4组6个亚类（参见附表），以指导临床的个体化处理和精准预后判断[29]。其中对卵巢刺激前卵巢储备评估指标已提示DOR情况直接定性OS-LP，对卵巢刺激反应指标（获卵数）没有具体要求[29]。依据隐匿期POI诊断标准，OS-LP诊断“Poseidon标准”中的OS-LP-1组病例是隐匿期POI的高度疑似对象；其它组别的OS-LP病例很可能已非隐匿期POI对象。

附表 2016年OS-LP诊断的“POSEIDON标准”[29]

换言之，隐匿期POI患者多呈现病态DOR；但病态DOR患者并非只隐匿期POI，可能为其它阶段的POI，如血清基础FSH水平已明显升高的非隐匿期POI；还需结合年龄排除（年龄相关的）非病态DOR[1-12,16,17,21,23-25,30]。

生育年龄妇女试孕失败，卵巢储备评估敏感指标发现DOR早期病态，则考虑隐匿期POI高度疑似对象；若实施卵巢刺激发生POR，则隐匿期POI临床诊断成立[4-12,16,17,21,23-25,27,29]。

6 预防和控制

隐匿期POI临床表型隐匿，早期评判手段和指标缺乏，又未得到大众关注。在当下延迟生育的大背景下，一旦因受孕困难（发现卵巢储备功能下降明显）诊断时，多已错失隐匿期最佳助孕防控时机[1,7,12,13,15,19,24,43]。当下的防控策略在于健康的生活方式，规避高危因素，早发现，早防控[10-13,15,16,18,21,24,30,43]。

相应隐匿期POI高危因素的规避，重点推荐女性个体戒烟，维持合适体重，避免医源性多胎妊娠，审慎实施累及卵巢的手术和放化疗[10,11,13,15,43]。

相应隐匿期POI病情的早发现，重点推荐女性个体相应高危因素（如FMR1基因前突变携带者、＜40岁女性绝经家族史、初潮早又没有生育等）的排查和卵巢功能的定期评估[8,10-13,24,30,38,43]；对不孕症、早绝经家族史患者或自身免疫性疾病患者，要考虑隐匿期POI共患，并常规进行相应（医源性、遗传性或非遗传性）病因的排查，以早期发现POI病情，及时防控[8,10-13,15,24,30,38,43]。

对有生育计划个体的隐匿期POI病情早防控，重点推荐及时按需的“尽早生育”提醒和必要时的助孕以及生育力保护服务[10-13,15,16,24,30]。相应必要时的助孕服务包括按需的助孕指导及辅助生殖技术服务等[15,16,19,22,30,45]。已有研究报告，与高龄（≥35～38岁）DOR患者相比，年轻DOR/POI患者的优质胚胎多，助孕成功率高，流产率也低[20,46]。对（隐匿期）POI患者助孕妊娠成功率可高达38.6%，妊娠平均年龄在30岁[19,20,45]。相应必要时的生育力保护服务主要针对未婚女性或当下没有生育计划的已婚女性，在其推迟婚育、有POI家族史或接受有损卵巢功能的医学干预等POI高风险情形时，提供的生殖保健服务；包括针对已婚妇女的体外受精-胚胎冷冻服务和针对未婚女性的卵子或卵巢组织冷冻服务等，以保障这些女性今后还有生育的能力和机会[10,11,13,15,16,30,45]。

对已无生育计划的隐匿期POI个体，重点实施针对卵巢内分泌功能不全的激素补充治疗；尽早启动，并持续至所在人群女性的自然绝经年龄，以防控（隐匿期）POI对机体的远期健康危害[10,11,13,15,16,43]。治疗期间还要采取可靠避孕措施，避免可能的意外妊娠[10,15]。对不愿激素补充治疗或有禁忌证患者，还可采用非激素手段，如植物类雌激素、中医药辩证施治等[15,16]。

针对隐匿期POI个体的健康干预，不仅包括上述特别针对卵巢生殖和内分泌功能不全的健康干预，还要提供其它身心问题的健康服务；如针对心理健康问题的精神支持、针对（自身免疫性甲状腺/肾上腺功能低下、FMR1基因前突变等）其它伴随病态和（骨质疏松/骨折、心脑血管病事件、神经功能相关问题、泌尿生殖系统问题、寿命和生命质量问题等）类围绝经期和绝经后老年病态（提前/加速）风险的专项防控处理[1,7,9,10,12,13,15,16,24]。

7 总结与展望

隐匿期POI是非自然的（随年龄变化的）卵巢功能减退状态。当下日趋明显的“环境污染、生活压力、生育延迟及接受必要的医源性干预个体生存期延长等”女性群体生存状态，使得隐匿期POI健康问题日显突出。隐匿期POI在育龄妇女较高的发生率、有一定的自然妊娠机会以及对女性生殖及生命健康的远期负面影响，相应早期筛查和及时防控已成为当下需要关注的重大生殖健康问题、机遇和挑战。相关科普宣教和健康指导，以及相应高危对象筛查（如生育力预警指标）与防控方案（如生育力保护新技术）研发等，有望改善该病态对生殖健康的负面影响，促进人类整体健康和可持续发展。