贝伐珠单抗在铂耐药卵巢癌疗效及安全性的系统评价

李孟秋，李云云，李飞，张晓静

（ 重庆医科大学附属永川医院妇科，重庆 402160）

0 引言

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其复发率和死亡率居妇科恶性肿瘤首位。2020年全球卵巢癌发病人数为31.4万，死亡人数为20.7万，而我国发病人数为5.5万，死亡人数为3.8万[1]。因其早期病变不易察觉，缺乏有效的筛查方法，2/3的患者就诊时已是晚期（Ⅲ-Ⅳ期）。晚期卵巢癌患者在接受了理想的肿瘤细胞减灭术及含铂药物规范化疗后，仍有半数以上的患者复发[2]，甚至部分患者的复发时间小于6个月，我们称这部分患者为铂耐药复发性卵巢癌（Platinum-resistant recurrent ovarian cancer， PROC）。

对于PROC患者，目前治疗方案不统一，整体预后差，临床处理十分棘手。靶向药物的出现为该类患者的治疗带来了新的希望，其中以贝伐单抗（Bevacizumab， BEV）为代表的血管生成抑制剂成为近年来的研究热点，其在铂敏感型复发性卵巢癌患者治疗中的疗效已经得到证实，有研究证实贝伐珠单抗作为单药或联合化疗在治疗铂耐药卵巢癌患者也具有积极作用[3-5]。本研究拟通过meta分析的方式探索贝伐珠单抗联合化疗在铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效及安全性，旨在为贝伐珠单抗联合化疗在铂耐药复发性卵巢癌的治疗中提供理论科学依据及循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、中国知网、维普、万方和CBM等数据库，检索时间为建库至2022年1月。中文检索关键词“卵巢癌”“卵巢恶性肿瘤”“上皮性卵巢癌”“复发性卵巢癌”，“铂耐药”，“贝伐珠单抗”同义词扩展进行检索。英文检索关键词“Ovarian Neoplasms”，“Bevacizumab”，“Platinum-resistance”采用主题词结合自由词进行检索。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）关于贝伐珠单抗联合化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌的临床随机对照试验，语种限制为中文及英文。（2）研究对象：患者为病理确诊的上皮性卵巢癌，在经理想卵巢肿瘤细胞减灭术后联合铂类化疗达到临床完全缓解（CR），停药后6个月内出现肿瘤复发，无化疗禁忌，且无严重心、肝、肺、肾等全身性或系统性疾病影响治疗效果，预计生存期≥3个月。（3）对照组干预措施为非铂化疗方案，如紫杉醇/伊立替康/吉西他滨/拓扑替康/脂质体多柔比星，试验组在上述基础上加上贝伐珠单抗，试验组与对照组只存在贝伐珠单抗用法差异。（4）结局指标主要为无进展生存期（PFS），次要指标为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、常见不良反应发生率.若文献中报告患者PFS或OS数据及其危险比值(HR)、95%置信区间或由文章提供P值或Kaplan-Meier曲线计算得到HR及其95%CI的详细数据，则进行相关数据提取。

1.2.2 排除标准

（1）数据不全、相关数据无法提取或重复发表的文献；（2）医学综述、评论、指南、会议及病例报告等文献；（3）无相关结局指标文献、动物实验、基础实验、非临床随机对照研究、实验设计不严谨、低质量研究文献；（4）既往使用过贝伐珠单抗、不同剂量的自身对照及未设置对照组的研究。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究员分别进行查找文献。首先排除重复文献，然后通过阅读文献题目、摘要初步排除不符合纳入标准的文献，最后阅读全篇确定最终纳入文献并提取数据、评价文献的偏倚风险。经过交叉审核，如意见不一，则通过共同商讨或寻求第三方建议。根据已定的纳入和排除标准决定最终纳入的文献，提取文献研究中的基本信息，干预措施的实施方案、结局指标如PFS、OS、ORR、DCR及相关药物不良反应等数据。

1.4 文献风险偏倚评价

根据Cochrane协作网的“Cochrane偏倚风险评估工具”对纳入的研究按如下6个方面的偏倚类型进行评价：（1）选择偏倚（包括随机系列产生方式的偏倚及干预措施分配方式的偏倚）；（2）实施偏倚；（3）测量偏倚；（4）随访偏倚；（4）报告偏倚；（5）其他偏倚。依据偏倚风险评估标准对以上偏倚做出“低偏倚风险（Low risk）”、“不清楚(Unclear risk)”和“高偏倚风险(High risk)”判定，利用Revman5.3软件绘制偏倚风险图及偏倚风险总结图.如意见不一经2名研究员商讨后达成一致。

1.5 统计学方法

采用Revman5.3软件对文献中提取的数据进行meta分析.生存资料数据采用HR及95%CI为统计效应量；计数资料采用RR及95%CI为效应指标进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义.文献异质性检验方法采用Q统计量检验及I²统计量检验方法，若P＞0.1并结合I²＜50%，则表示各研究不存在异质性，可采用固定效应模型进行分析；若I²＞50%，排除明显异质因素后采用随机效应模型，对于明显异质性结果（P≤0.1，I2≥50%），对各项研究逐一剔除进行敏感性分析，寻找其异质性来源，必要时进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

经上述数据库检索策略检索后共获取545篇文献，排除重复文献210篇，阅读标题和摘要排除不符合纳入标准的317篇文献；剩余18篇阅读全文进行筛选，排除7篇，根据纳入标准最终纳入11篇文献，共1213例患者，试验组604例，对照组609例。文献筛选流程图见图1。

图1 文献检索及筛选流程

2.2 文献方法学质量评价

最终纳入的11项研究中均提及随机分组，其中6项研究具体描述了随机方法。本文纳入的 文献特征见表1，偏倚风险评估见图2。

表1 纳入文献的基本特征

图2 偏倚风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 无进展生存期（PFS）

共纳入6篇文献[11-13,16-18]，经过异质性检验（P=0.53，I²=0%），可采用固定效应模型进行分析。其中有4篇文献[11-12,16,18]计算得到PFS的HR及其95%CI，结果显示：相较于常规化疗组，贝伐珠单抗联合化疗组可显著延长PROC患者的PFS，出现疾病进展的风险为对照组的0.55倍（HR=0.55，95%CI为 0.47-0.64，P＜0.00001）（图3）。通过连续性变量分析结果显示贝伐珠单抗联合化疗组较化疗组可显著延长PROC患者的PFS 3.75个月（95%CI为2.94-4.56，P＜0.00001）（图4），说明使用贝伐珠单抗联合常规化疗较常规化疗组，可延长铂耐药复发性卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）。

图3 贝伐珠单抗联合常规化疗与常规化疗组治疗PROC患者PFS的Meta分析

图4 贝伐珠单抗联合常规化疗与常规化疗组治疗PROC患者PFS连续型变量的Meta分析

2.3.2 总生存期（OS）

共纳入6篇文献[11-13,16-18]，经过异质性检验（P=0.70，I²=0%），可采用固定效应模型进行分析，其中有4篇文献[11-12,16,18]计算得到OS的HR及其95%CI。结果显示：对比常规化疗组，贝伐珠单抗联合化疗组可以显著延长PROC患者的OS，出现死亡风险为常规化疗组的0.72倍（HR=0.72，95%CI为0.60-0.86，P=0.0003）（图5）。通过连续性变量分析结果显示贝伐珠单抗联合化疗组较常规化疗组延长PROC患者的OS为4.60个月（95%CI 3.43-5.77，P＜0.00001）（图6），说明使用贝伐珠单抗联合化疗相较于常规化疗组有利于延长铂耐药复发性卵巢癌患者的总生存期（OS）。

图5 贝伐珠单抗联合常规化疗与常规化疗组治疗PROC患者OS的Meta分析

图6 贝伐珠单抗联合常规化疗与常规化疗组治疗PROC患者OS连续型变量的Meta分析

2.3.3 客观缓解率（ORR）

共纳入11篇文献[11-21]，经过异质性检验（P=0.40，I²=4%），可采用固定效应模型进行分析。结果显示贝伐珠单抗联合化疗组与常规化疗组对治疗PROC患者的客观缓解率差异有统计学意义（RR=1.51，95%CI为1.35-1.69，P＜0.00001）（图7），说明使用贝伐珠单抗药物相对于常规化疗更有利于铂耐药复发性卵巢癌患者客观缓解率（ORR）。

图7 贝伐珠单抗联合常规化疗与常规化疗组治疗PROC患者ORR的Meta分析

2.3.4 疾病控制率（DCR）

共纳入10篇文献[12-21]，经过异质性检验（P=0.60，I²= 0%），可采用固定效应模型进行分析。结果显示贝伐珠单抗联合化疗组与常规化疗组对治疗PROC患者的DCR的差异有统计学意义（RR=1.23，95%CI为1.15-1.30，P＜0.00001）（图8），说明使用贝伐珠单抗联合化疗相对于常规化疗更有利于铂耐药复发性卵巢癌患者的疾病控制率（DCR）。

图8 贝伐珠单抗联合常规化疗与常规化疗组治疗PROC患者DCR的Meta分析

2.3.5 不良反应

比较常规化疗组与贝伐珠单抗联合化疗组之间不良反应发生率，主要不良反应包括：胃肠道反应（恶心呕吐、腹泻）、胃肠道穿孔、骨髓抑制、高血压、肝肾功异常、蛋白尿、周围神经毒性、血栓栓塞、出血、脱发、黏膜炎等。结果如表2所示，除腹泻组采用随机效应模型进行分析，其他组不良反应经过异质性检验均P＞0.1且I²＜50%，采用固定效应模型分析。其中有7项研究报道了不同治疗方案对患者血压的影响，结果发现，贝伐珠单抗联合化疗组相较于常规化疗组而言，高血压发生率升高，差异具有统计学意义（RR=3.20，95%CI 2.06～4.97，P＜0.00001）。除此之外，有4项研究报道了患者蛋白尿的情况，结果显示贝伐珠单抗联合化疗组患者出现蛋白尿比例较常规化疗组而言增加，差异具有统计学意义（RR=4.24，95%CI1.09～16.54，P=0.04）。除上述不良反应外，比较两组患者之间的胃肠道反应、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、肝功能异常、肾功能异常、周围神经毒性、血栓栓塞、出血、黏膜炎及脱发发生率两组之间差异无统计学意义。

表2 贝伐珠单抗联合化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌不良反应的meta分析

2.4 发表的偏倚检测

把ORR这一研究指标作为效应指标，对所有纳入的研究制作出漏斗图（见图9），可见呈现对称的漏斗图，提示本次研究的文献不存在发表偏倚。

图9 ORR的漏斗图

3 讨论

卵巢癌是威胁女性生殖健康的三大恶性肿瘤之一，晚期卵巢癌患者经过规范的手术和以铂类为基础的联合化疗后，多数可获得缓解，但3年内复发概率高达70%，其中位PFS仅12-18个月[6]，5年总生存率仅30%左右[7]。而再次治疗后的患者再次复发时间缩短，反复的复发--治疗--再复发--再治疗模式，不仅给患者造成巨大的经济负担，同时也给患者及家属心理上带来沉重的打击。因此，复发性卵巢癌的治疗，尤其是铂耐药复发患者的治疗，一直是我们探索研究的方向。新型靶向治疗药物的出现，如抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖合酶抑制剂、免疫抑制剂等为复发性卵巢癌的治疗提供新的方向，为卵巢癌患者生存期的延长和生活质量的提高带来了新的希望。

铂耐药复发性卵巢癌是指经过规范的铂类化疗后达到临床缓解，末次含铂化疗后6个月内出现疾病进展或复发的患者。对于该类患者，再次选择含铂方案治疗有效率往往＜10%，因此常规含铂方案往往不适用，推荐使用非铂类二线治疗方案。而目前二线方案众多，治疗效果不统一，结局差异大，因此对于该类患者化疗方案的选择目前仍在探索阶段。实体肿瘤的生长依赖血管新生，血管大量异常形成对肿瘤的发展起着促进作用[8]，贝伐珠单抗是一类新型抗肿瘤的靶向治疗药物，其能够特异性地阻止血管内皮生长因子与其受体结合，从而抑制了肿瘤血管生成，使肿瘤血管正常化，达到抑制肿瘤作用[9]。研究发现贝伐珠单抗可与化疗药物发挥协同作用，增加肿瘤细胞对化疗药物的摄入，从而加强化疗药物作用[10]。在铂耐药复发性卵巢癌中，Pujade等人发表的AURELIA（III期临床）试验结果表明，贝伐珠单抗联合化疗可明显延长PROC患者的PFS，提高患者ORR，改善患者预后[11]，提示在铂耐药复发性卵巢癌患者中，贝伐珠单抗联合化疗可作为PROC患者治疗的新思路。

本研究筛选至2022年1月期间发表的关于贝伐珠单抗联合化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效及安全性的临床随机对照试验。研究共纳入11项试验，通过荟萃分析发现，对于PROC患者，贝伐珠单抗联合常规化疗组较常规化疗组可显著延长患者PFS 3.75个月，OS 4.60个月，而出现疾病进展的风险仅为常规化疗组的0.55倍，死亡风险为常规化疗组的0.72倍，并且贝伐珠单抗联合化疗使用同时可显著改善铂耐药复发性卵巢癌患者的客观缓解率及疾病控制率。而在不良反应方面，贝伐珠单抗联合化疗组与常规化疗组相比可能增加患者的高血压（RR=3.20）、蛋白尿（RR=4.24）的风险，其中有一例临床研究试验组患者出现胃肠道穿孔。其它不良反应如胃肠道反应（恶心呕吐、腹泻）、骨髓抑制、肝肾功异常、周围神经毒性、血栓栓塞、出血、黏膜炎、脱发等，两组间差异差异无统计学意义。

近几年，对于贝伐珠单抗联合治疗是否对于铂耐药复发性卵巢癌患者的受益效果仍未统一。综合上述试验，本次研究提示贝伐珠单抗联合化疗显著延长了PROC患者PFS，且贝伐珠单抗联合化疗组相比于常规化疗可以延长患者OS 4.60个月，这与2014年发表的AURELIA（Ⅲ期临床）试验表明贝伐珠单抗联合化疗对改善患者的OS无统计学意义有一定差异。主要考虑如下：（1）AURELIA试验设计目的第一观察节点为患者PFS的差异，而不是检测OS差异。实验中在OS最终的数据分析截止时，单药化疗组中有72例(40%)患者在疾病进展后接受了贝伐单抗治疗，这在一定程度上混淆OS最终结论；（2）本研究在该研究基础上同时纳入另外10项研究成果，增加了多中心研究成果，扩大了实验样本数据量。本研究结果与2019年Biao等人试验结果一致，Biao[18]等人比较了贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇（ABP）治疗与单纯使用白蛋白紫杉醇治疗铂耐药复发性卵巢癌患者的疗效及安全性，结果证实：与单独ABP相比，BEV联合ABP治疗组PROC患者的临床疗效、PFS和OS均有所提高，耐受性较好。对于初始治疗使用过贝伐珠单抗的铂敏感性复发性卵巢癌，已有一项Ⅲ期临床实验证实在疾病进展后再次使用贝伐珠单抗联合治疗仍有利于延长患者的PFS[22]，不仅如此，对于初始治疗中使用过贝伐珠单抗的PROC患者疾病进展后再次使用贝伐珠单抗仍能改善患者无进展生存期（PFS）[23]。综上所述，贝伐珠单抗对于铂耐药复发性卵巢癌患者而言，临床疗效及用药安全性值得肯定，不管是初次使用还是疾病进展后再次使用都有较好临床效应，能延长患者的无进展生存期（PFS)，改善生存预后，可以考虑作为铂耐药复发性卵巢癌患者新的治疗方案。

本研究还存在以下不足：（1）此次研究纳入的样本数不够大，临床还需开展更多大样本、多中心、高质量的临床试验，且研究对象多局限于我国患者，不具有全球性代表性；（2）多数研究并未提及是否采用随机化隐藏方法及结果检查方法，存在选择及测量偏倚可能。希望在今后的研究中，通过不断增加试验样本数量，调整试验成果，为铂耐药复发性卵巢癌治疗提供更高质量的循证医学依据。