睾丸横纹肌肉瘤治疗分析

章华 韩苏军* 周子宇 邢念增

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）约占儿童恶性肿瘤的5%，占成人恶性肿瘤1%，占成人软组织肉瘤约4%，美国儿童睾丸横纹肌肉瘤每年发病率约为4.5/100万，是一种很罕见的恶性肿瘤[1］。其常见于头颈（35%～40%）、四肢及躯干（20%），发生于泌尿生殖系统约25%，发生于睾丸及睾丸旁的横纹肌肉瘤极其罕见[2］。目前国际上儿童RMS总生存率（overall survival，OS）约70%[3］，但睾丸横纹肌肉瘤尚缺乏大样本资料分析。本文分析11例睾丸横纹肌肉瘤的临床特点及远期预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾分析1999年1月至2016年12月中国医学科学院肿瘤医院病理诊断为睾丸横纹肌肉瘤患者11例，其中胚胎性横纹肌肉瘤8例，多形性横纹肌肉瘤1例，梭形横纹肌肉瘤2例。3例发生腹股沟淋巴转移；4例发生腹膜后淋巴转移，术前新辅助化疗1例。发病中位年龄为16岁；肿瘤位于右侧10例，左侧1例。就诊时TNM分期，T1N0M0 5例，T1N1M0 5例，T1N1M1 1例。

1.2 治疗方法 行睾丸根治性切除7例，1例术前行新辅助化疗；行睾丸切除术4例，1例先行睾丸部分切除术，术后出现腹股沟淋巴转移，再次行睾丸切除术。4例患者转移灶予以放疗；所有患者术后均行静脉化疗，其中予以VAC（长春新碱、放线菌素、环磷酰胺）化疗方案1例，予以异环磷酰胺为主的化疗5例，顺铂为主化疗4例，予以紫杉醇为主化疗1例。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。所有患者均采用电话随访，截止时间2019年11月。5年总生存率及肿瘤无进展生存期采用Kaplan-Meier生存分析。总生存率计算是从确诊之日至随访截止时间或任何原因所致死亡的时间。无进展生存期是指初次诊断致第1次复发时间。计数资料比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本组所有患者术前β-HCG、AFP、LDH、PLAP均在正常范围，其免疫组化表型差异较大，但均有vimentin表达，余主要肌源性肿瘤标志物：Myogenin、MyoD、myosin、desmin有不同程度的表达。成功随访8例，死亡2例，失访3例。中位随访时间96个月，5年总生存率75%（见图1），转移性肿瘤无进展生存期12个月（见图2）。TNM分期为T1N0M0、T1N1M0其5年生存率分别为75%、50%。3例患者于治疗后第12、12、18个月出现疾病进展，分别转移至腹膜后淋巴结、胸膜、

图1 5年总生存率

图2 转移性肿瘤患者无进展生存期

肺。其中1例肺转移患者予以口服靶向药物索坦，随访期间肿瘤未出现进展。所有患者均未行腹膜后淋巴结清扫术

3 讨论

RMS起源于横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞软组织肉瘤，可发生于含有胚胎间质组织的身体任何部位[4］。本病病因尚不明确，还未发表全基因组测序研究，在一种年发病率约为4.5/100万的罕见癌症中，定义其危险因素仍然具有挑战性。然而，仍有大量文献支持其与基因及环境的易感性有关。有较多文献报道，存在特定基因紊乱的儿童较易形成横纹肌肉瘤，如：胚胎性横纹肌肉瘤患者中较常见的Li-Fraumeni综合征（肿瘤抑制因子TP53胚系基因突变）[5］、神经纤维瘤病I型（NF1基因缺失）[6］、Costello综合征（HRAS基因突变）[7］等，表明其可能与遗传有关。

2013年WHO将横纹肌肉瘤分为胚胎性、腺泡状、多形性三种主要类型，将梭形细胞横纹肌肉瘤、葡萄簇样横纹肌肉瘤归为胚胎性横纹肌肉瘤，其中胚胎性横纹肌肉瘤最常见，约占儿童横纹肌肉瘤的70%[8］。腺泡状横纹肌肉瘤具有特异性的t（2；13）（q35；q14）或t（1；13）（q36；q14）染色体易位，由t（2；13）或t（1；13）易位编码嵌合转录因子，使PAX3或PAX7的DNA-N端结合域融合形成FOXO1的C端反式激活区域，所有腺泡状横纹肌肉瘤患者，约60%表达为PAX3-FOXO1，20%表达PAX7-FOXO1，20%为阴性融合[9］。有研究报道PAX-FOXO1融合蛋白具有致瘤性，在融合阳性RMS中作为主要致癌基因促进肿瘤的发生。然而，在胚胎性横纹肌肉瘤及其它类型中并未发现这种特定的嵌合基因表达，因此，有研究者将横纹肌肉瘤分为“融合蛋白”组及“非融合蛋白”组[10］。本资料中，胚胎性横纹肌肉瘤10例，占90.9%，可能与样本量偏少有关。睾丸肿瘤多好发于左侧[11］，但本资料中睾丸横纹肌肉瘤发生于右侧10例（90.9%），左侧1例（9.1%），右侧发病率明显高于左侧，与纪梓良等[12］研究类似。

由于睾丸横纹肌肉瘤发病率低，多为个案报道，术前无特异性肿瘤标志物改变，缺乏有效的实验室检查指标变化及特异性影像学表现，易出现漏诊及误诊。因此首诊医师对青少年及儿童出现睾丸、附睾内迅速增大的无痛性包块因提高警惕，需考虑本病可能。RMS在B超、CT、MRI等相关影像学检查，能了解肿瘤结构及其周围组织关系。RMS诊断最终的依据是手术后病理。RMS在组织学形状各异，从未分化的圆形细胞、卵圆形细胞、蝌蚪状细胞、纺锤形细胞和完全分化的横纹肌细胞，被描述为小蓝圆肿瘤，镜下由原始的小圆细胞、梭形细胞及不同程度的横纹肌细胞以不同比例组成。RMS有时与尤文肉瘤、神经母细胞瘤、恶性淋巴瘤等小圆细胞瘤难以鉴别。与其它具有类似特征肿瘤的区别为由光镜或电子显微镜观察到肌源性标记物如：myosin、desmin、Z-band蛋白myoglobin、actin、MyoD（myf3）、myogenin（myf4）的表达[13］。随着分子诊断技术的发展，提高了对RMS的鉴别。

睾丸横纹肌肉瘤的治疗方案是经腹股沟根治性睾丸切除术、化疗、放疗，手术要求做到肿瘤完整切除及切缘镜下无残留。RMS易发生局部浸润，经淋巴、血道途径转移，本资料中有3例患者存在腹股沟转移，分析其原因可能与其术前诊断不明，术中未行经腹股沟根治性睾丸切除，肿瘤切除不彻底有关。WILLIAM等[14］学者研究发现，对于存在阴囊侵犯的患者，如患者未进行阴囊半切除或放射治疗，其术后复发风险将增加3倍。在根治性睾丸切除术后，是否需常规腹膜后淋巴结清扫术存在分歧，有学者认为影像学检查判断腹膜后淋巴是否转移存在较高的假阳性及假阴性率，且行腹膜后淋巴结清扫术并发症发生高，认为化疗可治疗淋巴转移[15］。而EMMA等[16］学者分析235例睾丸旁横纹肌肉瘤患者，发现对于青少年组行腹膜后淋巴结清扫术，其5年总生存率达92%，未行腹膜后淋巴结清扫术其5年生存率为64%，两者比较差异有统计学意义。

在北美，RMS的标准化疗方案为VAC（长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺），而在欧洲其标准化疗方案为IVA（异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D），一项在比较两者治疗方案的随机试验中，临床结果未见显著差异[17］。阿霉素广泛应用于软组织肉瘤的治疗，但其在RMS化疗中的作用存在争议，欧洲儿童软组织肉瘤研究组开展一项多中心的随机对照研究中发现，在以IVA为标准的化疗方案中加入阿霉素并不能显著改善RMS的临床结果[18］。HRIDAY等[11］在研究中提出静脉化疗增加睾丸肿瘤的全因死亡率及肿瘤特异性死亡率。各期MRS均应依据其危险度分级接受化疗。现今新辅助化疗目前逐渐成为一种趋势，其可使原发肿瘤缩小甚至可使病灶得到较为理想的控制，外科治疗可在有效控制后在择期进行[19］。国外学者研究发现，对高危组横纹肌肉瘤（IRSG分组）患者9个周期标准治疗后，再给予6个周期的长春瑞滨（25 mg/mL）及口服环磷酰胺25 mg/（m2·d）（D1～28），能够提高其5年总生存率至86.5%[20］。本资料中，通过术后多学科综合治疗，5年总生存率75%。转移性肿瘤患者无进展生存期为12个月。T1N0M0、T1N1M0期患者5年生存率分别为75%、50%。本资料中因患者来院就诊时间不同，术后化疗方案存在差异。但参考中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议（CCCG-RMS-2016），RMS术后7d内开始化疗，可选择VAC方案，4～6个疗程后评估，完全缓解后可停药，若总疗程超过12个疗程建议个体化调整方案[21］。

随着对RMS分子机制的探索研究深入，RMS分子治疗逐步进入了一个新时期。有研究表明，PAXFOXO1融合蛋白是融合阳性横纹肌肉瘤（FP-RMS）的关键致癌驱动因子，其表达阳性的患者侵袭性强，预后特别差[22］。肝素酶是合成血管内皮生长因子所必须的酶，有研究表明其在横纹肌肉瘤中表达是增加的[23］。CASSINELLI及其团队通过体外实验发现使用肝素酶受体抑制剂联合舒尼替尼能够减少横纹肌肉瘤中血管内皮生长因子的表达和减少细胞的侵袭性，但相关实验尚缺少体内实验的研究[24］。但由于RMS的罕见性，其不同亚型、基因突变的差异，使抗癌药物的临床试验难以开展。

睾丸横纹肌肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，国内外大宗病例分析较少，多为个案报道，对该病的普通认识不足。因此，应提高对睾丸横纹肌肉瘤的认识，争取早发现、早诊断、规范治疗。