重组人干扰素α-2b 联合抗HPV-β 乳球蛋白小分子肽冷敷凝胶治疗宫颈HPV 亚临床感染的临床研究

朱珍

（梦戴维门诊部，湖北 宜昌 443000)

0 引言

子宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，既往研究证明持续感染高危型人乳头瘤病毒 （human papillomavirus, HPV）是主要病因，原发于宫颈，早期症状不明显，常以亚临床感染（subclinical infection，SPI）居多，该病毒持续作用于宫颈并使之发生病变，恶变率高，严重威胁女性的生命安全和身心健康[1-3]。SPI 是指HPV 在感染的细胞内大量繁殖，在宫颈上皮形成病灶，患者常无自觉症状和体征，通过妇科体检或行宫颈液基细胞学检测时发现有HPV 感染，是宫颈癌的早期病变[4]。患者从初次感染 HPV 到早期发展为癌前浸润需要约8～10 年[5]。临床上对宫颈癌患者主要进行放化疗及手术治疗，尽管如此，晚期宫颈癌患者的总生存期仍不足10 个月，每年因该病致死的患者高达2 万～3 万人[6]。因此，预防HPV 感染，尤其是预防高危型HPV 亚临床感染，是防治宫颈癌的关键。目前临床上诊断宫颈HPV 感染主要依靠阴道镜检查和病理学检查，以对宫颈癌发生的风险进行评估。HPV 感染的治疗方式主要有手术、物理及药物治疗，手术治疗适用于宫颈有病变或确诊为宫颈癌的患者，但手术操作易发生局部出血与感染。物理治疗时间短，患者的依从性较好，但治疗费用高。药物治疗方便简捷，但治疗时间长，容易导致病毒种植，主要适用于有生育要求或者宫颈未发生明显病变的患者，而且总体疗效有待提高[7]。本文将主要探讨重组人干扰素α-2b 注射液联合抗HPVβ乳球蛋白小分子肽冷敷凝胶对治疗宫颈SPI 患者的疗效研究。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

经宜昌市第一人民医院伦理委员会审批。纳入标准：①同意本研究方案并签署知情同意书；②病史资料完整；③均有性生活史；④经阴道镜、TCT和宫颈活检确诊为 HPV 亚临床感染；⑤经期规律。

排除标准：①生殖系统手术史；②严重干扰素过敏；③恶性肿瘤疾病史；④严重心肺肾功能不全；⑤妊娠期及哺乳期；⑥严重精神疾患者。

1.2 研究对象

60 例SPI 受试者取自2018 年10 月至2021 年11 月宜昌市第一人民医院妇科门诊，年龄在20～55岁，平均（38.02±5.56）其中5 例有尖锐湿疣，其余55 例均无明显症状。对宫颈分泌物进行取材，采用PCR（聚合酶链式反应技术）对HPV 病毒的DNA片段进行检测，均有HPV 感染，其中高危型HPV感染达98%。使用随机数字表法将60 例受试者分为试验组和对照组，每组各30 例，试验组年龄为（37.82±4.86）岁，对照组年龄为（38.79±4.52）岁，2 组间年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法

对照组：门诊医师使用窥阴器充分暴露宫颈，棉签去除宫颈、阴道分泌物，外阴和宫颈给予重组人干扰素α-2b 凝胶（商品名为尤靖安，1.0U×105U/g，10g/支，兆科药业有限公司生产）外用，按说明书使用，外阴涂抹每日1 次，阴道上药隔日1 次，1 次/1g，将药物推至阴道及后穹窿。总疗程为3 个月，1 个月为1 疗程，治疗3 个月后复查，治疗后复查HPV 未转阴者继续接受治疗。试验组：方法同对照组予以宫颈多点注射重组人干扰素α-2b 注射液，商品名为远策素（北京远策药业有限公司），批号：20200114，宫颈多点注射100U，隔日1次，连续10 次为一疗程，并给予抗HPV β 乳球蛋白小分子肽冷敷凝胶（诗古特芬）隔日一次阴道上药。两组患者均在月经干净后3～5 天开始用药，治疗期间禁辛辣、刺激食物，保持良好的卫生习惯，避免性生活或使用避孕套。

1.4 检测方法

使用一次性HPV 专用软毛刷刷取患者宫颈管周围粘液，放置在含有保存液的器皿中，采用PCR和杂交捕获相结合的基因芯片技术，检测并分析杂交信号强度，获取特异性杂交结果。

1.5 观察指标及评价标准

通过检测患者外阴和宫颈的SPI，比较对照组和试验组宫颈炎转归率（治疗后宫颈炎症消失人数/总人数×100%）和HPV 转阴率（治疗后HPV 转阴人数／总人数×100%）以及出现不良反应。对多种亚型感染者，各亚型的阳性率采取重复计算。

1.6 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据处理HPV分型及转阴率的比较采用χ2检验，计数资料以[n（%）]表述，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组前HPV 感染型别，60 例患者中外阴占76.78%，宫颈高危亚型HPV 感染占79.54%，其中排第一位为高危亚型HPV16 感染，外阴占13.58%，宫颈感染占12.79%；第二位为高危亚型HPV39 感染占12.34%，第三位为高危亚型HPV52 感染占12.25%。其中有55 例患者外阴与宫颈感染的HPV 亚型一致，对多种型别感染者，各亚型的阳性率采取重复计算。使用联合治疗方案后：3 个月、6 个月、12 个月、18 个月TCT 转归情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 干扰素针剂和生物敷料联合治疗随诊时间与愈后（例）

2.2 对照组和试验组宫颈HPV 转阴及炎症转归比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者在治疗后HPV 转阴及炎症转归情况比较[n(%)]

2.3 不良反应不良反应

治疗组有3 例患者出现不良反应，主要症状为头痛、乏力和胃肠道不适，经过对症处理症状缓解，未影响治疗。有1 例患者治疗期间有血压下降，合并有尿频的症状，停药后，症状自行消失。

3 讨论

HPV 是一种寄生于女性受损的宫颈上皮的环状DNA 病毒，皮肤和黏膜是其宿主细胞，可引起皮肤黏膜发生鳞状上皮增殖，使宫颈处于持续感染状态[8-10]。HPV 分为高危型和低危型，其中HPV16及HPV18 属于高危型，而高危型HPV16、HPV18是诱发宫颈病变的主要类型[11]。女性宫颈的鳞状上皮细胞可为病毒复制以及蛋白合成提供所需环境，成为HPV 感染好发区，多由性接触方式传播[12]。HPV 还能破坏机体免疫系统，免受机体免疫系统监视,且机体持续遭受HPV 感染,最终可发展成宫颈癌前病变及癌变[13,14]。近年来，随着性开放发生率逐年升高，女性对生殖系统健康意识也随之增强，以及我国部分地区开展育龄期女性免费宫颈癌筛查政策的普及，使得宫颈SPI 检出率增加，年龄段主要集中在20～34 岁之间[15]。因此，加强宫颈SPI 患者的预防和治疗可减少宫颈癌的发生率。重组人干扰素α-2b 是一种广谱抗病毒药物，属于干扰素抑制剂，临床应用广泛，常用于抗HPV以及尖锐湿疣治疗，该药能激活正常组织细胞的抗病毒蛋白基因，以及通过α-5A 合成酶和蛋白激酶诱导机制抑制病毒的复制和转录，提高局部组织抗病毒能力，从而发挥抗病毒作用[16]。还能提高单核吞噬细胞功能，抑制肿瘤分裂增殖，调节免疫机制，提高免疫防护，从而起到治疗HPV 亚临床感染作用[17]。本次研究结果显示，治疗组予以重组人干扰素α-2b 宫颈多点注射联合抗HPV β 乳球蛋白小分子肽冷敷凝胶（隔日一次阴道上药），使用后1～3 个月HPV 转阴率为86.7%，宫颈炎治疗转归率为86.67%。均高于对照组76.67%和73.33%（P＜0.05），说明联合治疗组对于多部位HPV 病毒感染的抑制作用效果好，可积极控制病毒感染，促进HPV 转阴、延缓宫颈病变，疗效明显高于单纯使用干扰素凝胶，且不良反应少，值得在临床推广。在以后的研究中，将通过增加样本量和延长疗效观察时间，以进一步探讨HPV 感染、防治和病变和复发等问题。