利奈唑胺与万古霉素治疗皮肤及软组织感染的系统评价及Meta 分析

武珊珊，张文杰，王茜*，赖碧艳

(1.广州市番禺区何贤纪念医院药剂科,广东 广州 510000；2.广州市番禺区何贤纪念医院肝胆疝外科,广东 广州510000)

0 引言

皮肤和软组织感染 (skin and soft tissue infections,SSTI)，包括蜂窝织炎、感染和周围蜂窝组织脓肿，是社区和医院主要面临的威胁性问题之一[1]。社区性获得（CA-MRSA）感染中80%-90% 为皮肤软组织感染, 少数为肺炎、坏死性筋膜炎、骨髓炎、血流感染等[2]。据悉，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的SSTI 感染在大多数机构中占60%[3]。同时，耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 感染发生率急剧上升[4,5]。重要的是MRSA 引起的SSTI 会增加多种并发症的发生率，进而会增加死亡率、住院时间(LOS) 和住院费用[6-8]。因此，制定有效的治疗方案MRSA SSTI 已成为当务之急挑战。

作为金标准方案，万古霉素历来用于治疗MRSA SSTI；然而，现在随着万古霉素耐药肠球菌及万古霉素中介金葡菌或万古霉素耐药金葡菌的出现，而其组织渗透性较差、肾损害、在葡萄球菌中最低抑菌浓度不断增加且需要静脉注射给药等[9,10]不足，万古霉素的应用也受到了挑战[11,13]。利奈唑胺(linezolid)是一种噁唑烷酮类抗菌药物,对各类耐药革兰阳性球菌均具抗菌活性。通过与核糖体中的50 S 亚基附近的30S 亚基结合，阻止70S 复合物的形成，作用在细菌蛋白质的合成初始阶段，产生杀菌作用。本品化学结构特殊，与其他抗菌药无交叉耐药[14]，口服给药后迅速吸收且穿透性良好[15-18]。

对感染革兰阳性球菌的皮肤和软组织感染的患者，利奈唑胺已经被推荐作为万古霉素外的替代药物[19,20]，但病例中有关利奈唑胺治疗的有效性和安全性的数据仍不足，本研究通过纳入随机对照试验进行系统评价及Meta 分析，以期为临床提供用药合理性建议。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

文献检索方法主要采用计算机检索。检索策略参考《Cochrance Handbook for Systematic Reviews of Interventions》制定。检索策略根据数据库特点进行适当调整，结合主题词与自由词进行多次预检索后，最终确定检索策略。计算机检索Medline、Embase、Pubmed、The Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WANFANG）、维普数据库（VIP），检索时间从建库开始到2021 年10 月。中文检索词包括：万古霉素、利奈唑胺、皮肤和软组织感染、革兰氏阳性球菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；英文检索词包括：“linezolid”,“vancomycin”,“skin and soft tissue infections”, “gram-positive cocci”, “S. aureus”,“MRSA”, 限定语言为“中文或英文”。

1.2 文献纳入与排除标准（PICOS 原则）

1.2.1 纳入标准

（1）研究类型为国内外公开发表的随机对照试验，语种为中文和英文；（2）研究对象：被诊断为皮肤及软组织感染（SSTI），其性别、年龄、种族不限；（3）干预措施：暴露环境相同，涉及利奈唑胺和万古霉素治疗，治疗疗程7-28d；（4）结局指标：原始文献具有明确的结局变量指标。

1.2.2 排除标准

（1）语种为非中文和非英文;（2）综述性研究;（3）病历报道;（4）会议摘要;（5）重复发表文章;（6）研究对象为动物的研究;（7）结局指标无法提取或信息缺少的文章;（8）联合治疗的研究。

1.3 文献筛选与资料提取

对检索的文献进行归纳整理，阅读文章标题和摘要，选出尽可能符合纳入标准的研究。文献筛选由2 名研究员按照纳入标准与排除标准单独完成并进行交叉核对，对有分歧的文献无法协商解决的，由第三位研究员进行判断做决定。两名独立研究员使用标准数据提取表来提取基本信息如下：包括主要作者的研究姓名、出版年份、主要国家作者，研究设计（多中心或单中心），参与者的基本信息包括样本量（总人数）和平均年龄，性别、年龄、种族、干预措施、剂量、疗程、临床治愈率、微生物学治愈率及不良反应。

1.4 纳入文献质量评价

纳入研究的方法学质量使用了Cochrane 偏倚风险评估工具[21]使用以下方法独立评估所纳入的文献质量，包括以下六个领域：（1）是否随机序列生成；（2）随机序列是否分配隐藏；（3）参与者、知情人员和结果评估员是否实施盲法；（4）结果数据是否完整；（5）选择性报告；（6）其他偏见。期间任何与质量评估有关的分歧都是基于共识原则或通过咨询第三位高级审稿人最终确定。

1.5 统计分析

在当前的研究中，我们采用了荟萃分析，资料采用比值比(Odds Ratio,OR)表示, 并提供95% 可信区间(confidence interval,CI)，因为当前研究中的所有结果都是二分数据。我们采用RevMan5.3完成所有统计基于随机效应的分析，同时试验间 异 质 性 采 用I2检 验。P＞0.1, I2＜50% 时 为 研究是被认为是同质的。若无异质性，采用固定效应模型(Mantel-Haenszel 法) 进行合并分析；当P＜0.1, I2＞50% 则有异质性，采用随机效应模型(DerSimonian-Laird 法)进行合并分析。对明显的异质性进行分析，我们可以采用亚组分析、敏感性分析等方法检测，或描述性分析。发表性偏倚[22]采用倒漏斗形图(Funnel plot)显示，另外对纳入文献的相关影响因素进行敏感性分析，以评价其对研究结果是否有影响。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据文章纳入标准与排除标准不断调整检索策略，初步检索文献636 篇。排除重复后，阅读文献标题和摘要后剩余50 篇。再次阅读文献内容，最终纳入12 项随机对照试验。具体检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征

见表1。

表1 纳入文章的基本特征

2.3 纳入文献的方法学质量

纳入文献的方法学质量评价见图2、图3。

图2 纳入文献的偏倚风险评价结果构成比

图3 纳入文献的的偏倚风险评价结果

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床结局

文章共纳入9 个研究[25-32,34]报道了患者临床治愈率，两组间无统计学异质性(chi2=5.03,df=8,P=0.75, I2=0)。合并后利奈唑胺组临床治愈率(78.4%) 高于万古霉素组(66.2%)，两组差异有统计学意义[OR=2.13,95%CI (1.52, 3.00),Z=4.35,P=0.0001](图4)。

图4 利奈唑胺与万古霉素临床治愈率比较

2.4.2 微生物结局

文章共纳入7 研究[23-24,26-27,32,34]报道了患者微生物学治愈率，两组间无统计学异质性(chi2=6.42,df=6,P=0.38, I2=7%)。合并后利奈唑胺组微生物学治愈率(90.5%) 高于万古霉素组(80.3%)，两组差异有统计学意义[OR=2.48,95%CI (1.75,3.52),Z=5.09,P=0.00001(图5)。

图5 利奈唑胺与万古霉素微生物学治愈率

2.4.3 不良反应

有2 个研究[27,32]具体报道了患者随访结束后有相关的不良发应发生。利奈唑胺组不良反应总体发生率(62.7%) 高于万古霉素组(51.7%)，两组差异无统计学意义[OR=1.68,95% CI(0.69,4.10),P=0.26]，森林图略。

2.4.4 治疗费用

有2 个研究[31,33]具体报道了患者使用利奈唑胺与万古霉素的经济效益比较，利奈唑胺组费用要低于万古霉素组，两组差异有统计学意义[OR=-1213.45,95% CI(-1548.93,-877.97),P=0.00001]，森林图略。

3 讨论

由以上数据可以看出，万古霉素与利奈唑胺治疗对感染革兰阳性球菌的皮肤和皮肤软组织感染相比之下，利奈唑胺在临床治愈率与微生物学治愈率均优于万古霉素；不良反应发生率差异无统计学意义；治疗费用方面利奈唑胺比万古霉素具有经济学效益。

抗菌药物临床应用指导原则（2015）在MRSA感染的皮肤及软组织感染中，推荐使用万古霉素和替考拉宁，重症可以选择糖肽类、利奈唑胺和替加环素。万古霉素是临床常用的糖肽类抗菌药物， 主要用于革兰阳性球菌感染， 尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 感 染（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的一线治疗。但万古霉素的治疗窗窄，肾毒性大，限制了其在肾损伤患者中的使用。利奈唑胺是临床上第一个新型噁唑烷酮类化学合成的抗菌药物，抗菌机制独特，对G+菌的抗菌谱广，对包括多重耐药菌在内的各种G+菌具有良好和稳定的抗菌活性，不易与其他抗菌药物发生交叉耐药。利奈唑胺药口服吸收迅速，生物利用度大致为100%，有利于早期静脉与口服给药方式的转换。利奈唑胺组织穿透性较好，动物和人体研究表明，利奈唑胺具有良好的皮肤和软组织穿透性，在皮肤、汗液和唾液中与血浆中药物浓度比值分别可达104%、55% 和130%[35]。在人体各种易发生感染的组织器官中可达到并维持较高的有效浓度，确保药物暴露充分，发挥抗菌作用。我们在评价抗菌药物的药效学作用时，考虑体外抗菌活性，还要考虑抗菌药物在体内的细菌清除能力。当抗菌药物在体内感染灶内达到并维持一定浓度，才会有效的清除致病菌，达到治疗目的。药物的相对分子质量、脂溶性、血浆蛋白结合率等多种因素都会对其组织穿透能力和分布浓度有影响。万古霉素的相对分子质量是利奈唑胺4 倍，且利奈唑胺的脂溶性较高，血浆蛋白结合率较低，跨细胞膜转运和组织穿透能力均优于万古霉素[36]。

4 结论

综上所述，用于治疗革兰阳性球菌皮肤及软组织感染，利奈唑胺相比于万古霉素在临床治愈率与微生物学治愈率均优于万古霉素，不良反应比万古霉素略高，在有限的证据为基础下，临床感染改善和微生物学成功且不会增加药物相关严重的不良反应。但是鉴于此次Meta 分析具有局限性和异质性，本文结论需谨慎解读。在未来研究中，还需更多高质量前瞻性大样本的随机对照试验以及采用更加严谨的科学的方法学进行研究以准确确定最佳治疗方案。