ERK表达与乳腺癌临床病理特征的相关性研究*

邱 鹏

河北省邢台市人民医院肿瘤内一科 054031

乳腺癌发病率逐年上升，且有年轻化趋势，严重危害女性生命安全[1]。手术、放化疗等手段虽可改善患者生活质量，但由于乳腺癌早期症状不明显，易错过最佳治疗时机，不利于患者预后。相关研究显示，肿瘤直径、分期、淋巴结转移等病理特征均是影响乳腺癌预后的因素[2]。因此，选取关键标志物早期预测乳腺癌病理特征显得尤为重要[3]。近年随着乳腺病变分子生物学研究逐渐深入，多种基因蛋白对乳腺癌的发生、发展、侵袭、转移作用机制逐渐清晰，对乳腺癌的诊断、治疗、预后提供更深层次评估。细胞外信号调节激酶(Extracellular regulated protein kinases，ERK)是一种介导信号传导的关键因子，分为ERK-1和ERK-2，二者均参与细胞增殖、凋亡、癌变等诸多生物学反应过程，可促进肿瘤细胞的增殖和转移[4]。推测ERK-1和ERK-2可能参与乳腺癌发病过程，且二者表达与乳腺癌临床病理特征存在一定关系。鉴于此，本研究探讨ERK表达与乳腺癌患者临床病理特征的关系，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年4月—2021年4月本院收治的83例乳腺癌患者手术切除的乳腺癌组织标本进行回顾性分析。纳入标准：(1)乳腺癌符合《外科学(第9版)》[5]中诊断标准，且经病理学检查确诊；(2)初次发病，且在本院完成手术治疗；(3)肝、肾功能检查正常；(4)患者临床资料完整，包含本次研究所需资料。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤疾病者；(2)合并乳腺良性疾病者，如浆细胞性乳腺炎；(3)术前接受放化疗治疗者。83例乳腺癌患者年龄37～62岁，平均年龄(46.13±2.15)岁；肿瘤直径>2cm 38例，≤2cm 45例；肿瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期45例，Ⅲ～Ⅳ期38例；疾病类型：非浸润性癌42例，浸润性癌41例。

1.2 方法

1.2.1 ERK检查方法：手术获取病理组织后，标记典型病理产物，制定微矩阵蜡块，而后选用自制打孔针获取标记部位组织芯，排列在空白受体蜡块上制作组织芯片蜡块，并切成厚4nm的片状备用，采用免疫组织化学染色方法检测乳腺癌患者ERK表达，试剂盒均来自苏州长光华医生物试剂有限公司，相关操作严格依照说明书进行。若免疫组织化学染色方法显示细胞浆出现棕黄色颗粒则判定ERK-1、ERK-2为阳性，而后记录阳性细胞数和总细胞数，计算阳性细胞占比，若阳性细胞百分比<5%，则判定为阴性；反之则判定为阳性。

1.2.2 收集临床病理特征资料：记录所有患者的临床病理特征，包括肿瘤直径(>2cm、≤2cm)、腋淋巴结转移(有、无)、肿瘤分期[参考《外科学(第9版)》[5]中乳腺癌临床分期，包括0～Ⅳ期]、疾病类型(非浸润性癌、浸润性癌)。

2 结果

2.1 不同临床病理特征的乳腺癌患者ERK阳性表达率比较 Ⅲ～Ⅳ期患者ERK-1和ERK-2阳性表达率高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差异有统计学意义(P<0.05)；其他不同临床病理特征的乳腺癌患者ERK-1、ERK-2阳性表达率对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 ERK表达与乳腺癌患者肿瘤分期关系的Logistic回归分析 将乳腺癌患者肿瘤分期情况作为因变量(Ⅲ～Ⅳ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0)，将ERK-1、ERK-2表达作为自变量并赋值(见表2)，经Logistic回归分析，ERK-1、ERK-2阳性表达与乳腺癌肿瘤高分期有关(OR>1，P<0.05)。见表3。

3 讨论

表1不同临床病理特征的乳腺癌患者ERK阳性表达率比较[n(%)]

表2赋值说明表

表3ERK表达与乳腺癌患者肿瘤分期关系的Logistic回归分析结果

目前，临床尚无治疗乳腺癌的特效方法，多依据患者临床病理特征，采取综合性的治疗方法，以提高患者生活质量，但受癌细胞侵袭、转移的影响，部分患者的预后较差。肿瘤直径、分期、淋巴结转移均是乳腺癌预后不良的影响因素。相关研究显示，肿瘤的发生、发展是一个极其复杂的过程，涉及多个细胞内事件的发生，而细胞内丝裂原活化蛋白激酶传导通路异常也参与其中[6-7]。因此，评估细胞内丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路情况对评估乳腺癌患者临床病理特征意义重大。

ERK为MAPK家族重要成员，研究显示，机体内多种生长因子、细胞因子调控细胞增殖的重要途径均与ERK信号通路有关，该通路参与了细胞周期调控[8]。ERK蛋白能够调控乳腺癌细胞的增殖，ERK2 过度表达刺激相关基因的表达能够进一步调控细胞的分化、凋亡、增殖等[9-10]。ERK-1和ERK-2是ERK的主要类型，上述二者作为信号转导蛋白，在受到生长因子刺激后，会转位至胞核，使得丝裂原活化蛋白激酶传导通路异常，促进癌细胞转录因子的转录和表达，从而调节癌细胞的增殖、分化和凋亡，进而在肿瘤侵袭和转移过程中起到重要的作用[11-12]。因此，推测ERK-1和ERK-2与乳腺癌患者临床病理特征存在一定关系。本研究结果显示，Ⅲ～Ⅳ期患者ERK-1和ERK-2阳性表达率高于Ⅰ～Ⅱ期患者，进一步经Logistic回归分析，结果显示，ERK-1、ERK-2阳性表达与乳腺癌肿瘤高分期有关，说明组织中ERK-1和ERK-2阳性表达与乳腺癌患者肿瘤分期有一定关系。分析其原因在于，随着ERK-1和ERK-2阳性表达率升高，上述二者所介导的丝裂原活化蛋白激酶传导通路被异常激活，放大癌细胞外刺激信号，从而为癌细胞的转移、增殖提供条件，表现为乳腺癌患者临床分期更高[13]。此外，被异常激活的ERK-1和ERK-2进入癌细胞核后，通过级联反应激活癌细胞核内多种转录因子，促进转录因子的转录和表达，从而加速癌细胞的转移、分化，进而增加肿瘤分期[14-15]。

综上所述，ERK-1、ERK-2阳性表达与乳腺癌肿瘤分期存在一定联系，未来临床可据此早期评估患者肿瘤分期，以指导治疗方案的制定。