以弥漫性肺泡出血为首发症状的幼年特发性关节炎1例报告并文献复习

肖景玉 林发全

1 广西医科大学，广西南宁市 530021； 2 广西医科大学第一附属医院检验科

幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis, JIA)是儿童时期常见的风湿性疾病，可导致关节损伤、慢性疼痛和畸形，部分患儿还可伴发热、皮疹、肝脾肿大、心包炎和肺部病变等关节外表现[1]。本文回顾性分析1例以弥漫性肺泡出血(Diffuse alveolar hemorrhage, DAH)为首发症状的JIA患儿的临床症状和诊治经过，并结合相关文献进行复习，探讨该疾病的临床特征和诊治原则，为儿童DAH提供诊治思路。

1 病例资料

1.1 一般资料 患儿男，5岁，2019年8月因“活动耐力下降2年，口唇紫绀2个月，发热1个月余”收入我院。患儿2年前无诱因出现活动耐力下降，快步或上楼时出现气促、乏力、面色苍白，无胸痛、喘息。2个月前开始出现口唇、手指、足趾紫绀，1个月前症状加重，伴发热、咳嗽、咳痰，热峰39℃，曾于当地医院诊断为“重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭”，经抗感染、吸氧等治疗后症状好转，但仍有间断发热，血氧偏低。既往史：2015—2017年间有反复贫血史(Hb最低60g/L)，骨髓细胞形态学检查提示骨髓增生明显活跃(增生性贫血骨髓象)，G-6-PD正常，地中海贫血基因分析未见异常，Coombs试验阴性；予输注红细胞、补充铁剂后血红蛋白维持在正常水平。否认哮喘发作史。父母体健，无类似家族病史。

1.2 体格检查 体温36.6℃，脉搏116次/min，呼吸34次/min，身高100cm，体质量13kg。神志清楚，口唇紫绀，吸凹征(+)，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，心脏各瓣膜区无杂音，腹软，肝、脾肋下未触及，手指、足趾紫绀，见杵状指(趾)，双下肢无水肿。

1.3 辅助检查 入院查血常规：WBC 11.50×109/L，RBC 4.67×1012/L，Hb 133.00g/L，PLT 482×109/L；ESR 66mm/h；血气分析：动脉血氧分压(PaO2)46.0mmHg(1mmHg=0.133kPa)，二氧化碳分压(PaCO2)29.8mmHg，碳酸氢根(HCO3-)浓度19.2mmol/L；肺炎支原体(MP)抗体(IgM)定量1∶320；RF 17.31IU/ml(参考范围0.00～12.5IU/ml)；抗CCP抗体68.60U/ml(参考范围0.00～5U/ml)；抗核抗体弱阳性，其余抗dsDNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗肾小球基底膜(GBM)抗体、抗磷脂抗体等均为阴性；肝肾功能、凝血功能正常；全外显子基因检测无异常。心脏B超示心脏形态结构及血流无异常。胸部CT示两肺透亮度减低，两肺叶呈弥漫磨玻璃影(见图1a)。肺功能提示轻—中度阻塞性病变，呼出气一氧化氮在正常范围。支气管镜检查：气管、隆突未见异常，肺泡灌洗液呈血红色。肺泡灌洗液检查：见大量含铁血黄素巨噬细胞，细菌涂片和培养、巨细胞病毒检测、EB病毒检测、G实验、GM实验、特殊染色(Ag、PAS、抗酸染色)未见异常。肺组织病理提示肺泡腔内见大量含铁血黄素巨噬细胞，肺泡间隔轻度纤维增生，伴淋巴细胞及浆细胞浸润。

1.4 诊治经过 入院予甲强龙冲击、阿奇霉素抗感染、改善氧合等治疗，患儿气促症状改善，经皮血氧饱和度维持在92%～95%，出院后以口服泼尼松[0.7mg/(kg·d)×14kg]维持治疗。2019年10月复查胸部CT，肺部病变较前增多(见图1b)，考虑病情控制不佳，予激素联合免疫抑制剂(羟氯喹片)治疗，并逐渐减少口服激素剂量。2019年11月—2020年3月间，患儿3次返院治疗，住院期间以甲强龙脉冲治疗后气促、口唇紫绀情况明显改善。出院后患儿病情易反复，其胸部CT提示两肺病变逐渐增多(见图1c、d)。自2019年上半年来，患儿间断出现阵发性双膝关节疼痛，2019年11月住院期间复查RF 32.2IU/ml,抗CCP抗体183.10U/ml，膝关节MRI检查提示双膝关节积液。结合患儿以往多次查RF、抗CCP抗体结果，诊断为JIA合并DAH，予加用甲氨蝶呤治疗。2020年3月再次复查RF 57.0IU/ml，抗CCP抗体141.90 U/ml，膝关节积液消失，自行停用甲氨蝶呤。2020年4月患儿因气促加重，伴咳嗽、咳少量血丝痰，进入他院治疗；期间患儿出现肺部严重感染，最终于入院第16日因出现急性肺泡大出血和呼吸衰竭，经抢救无效死亡。

图1 以弥漫性肺泡出血为首发症状的幼年特发性关节炎患儿胸部CT表现

2 讨论

JIA是一组原因不明且具有高度异质性的慢性风湿性疾病，除了外周关节炎外，还可伴眼、心血管和肺等全身器官的损害。合并肺胸膜受累时，以胸腔积液/胸膜炎、间质性肺炎发生率最高[2]。DAH是一种多病因导致肺泡—毛细血管基底膜受损，从而引起肺泡内广泛出血的临床综合征。作为一种罕见的肺部并发症，DAH在成人类风湿性关节炎(RA)中已有案例报道[3]，而JIA并发DAH的情况较为罕见。

查阅文献，在中国全文期刊数据库和万方数据库以“幼年特发性关节炎”和“弥漫性肺泡出血”为关键词，在Pubmed数据库、Web of science数据库和Springer link数据库以“juvenile idiopathic arthritis”AND“diffuse alveolar hemorrhage”为关键词，自建库至2021年10月1日进行检索，筛选出相关案例报道共2篇。Watanabe等[4]2012年报道了1例男性患者，幼年时被诊断为JIA，在33岁时发生了继发于肺毛细血管炎的肺泡出血的案例；Gubichuk等[5]2020年报道了1例JIA合并机化性肺炎(Organizing Pneumonia，OP)的8岁女孩，经支气管镜检查后，诊断为并发DAH的病例。

DAH病因复杂，尽早查明病因对患者的治疗和预后具有重要意义。临床上，儿童肺泡出血常见的病因包括特发性肺含铁血黄素沉着症、免疫相关性疾病、凝血功能障碍、感染等[6-7]。本例患儿入院后查血常规、肝功能、凝血功能及心脏超声均无异常；自身抗体除RF、抗CCP抗体阳性，其余抗dsDNA抗体、ANCA、抗GBM抗体等均为阴性，且患儿无血尿、蛋白尿等表现，排除系统性红斑狼疮、ANCA相关性血管炎、肺出血—肾炎综合征等疾病；肺部感染(如巨细胞病毒、腺病毒、侵袭性曲霉菌病、支原体、军团菌腺病毒等)也可引起DAH[8]，本病例患儿多次行肺泡灌洗液病原学检查，结果均为阴性，排除了肺部感染继发的肺泡出血。直至2019年11月患儿出现膝关节疼痛，膝关节MRI提示关节积液，结合多次查RF和抗CCP抗体的结果变化，诊断为JIA合并DAH。

DAH症状不一，主要以咯血、贫血、呼吸困难、低氧血症和肺部弥漫性浸润为临床特征。咯血是最有意义的症状，约1/2的患儿表现出咯血[6]。长期慢性肺泡出血时，患儿还可表现为缺铁性贫血。部分患儿可能无明显咯血，仅表现为贫血、咳嗽和运动不耐受[9]，易与贫血性疾病混淆。胸部X线或高分辨CT可呈弥漫性玻璃影、斑片影等；长期肺泡内出血还可导致肺间质纤维化，CT有局部肺泡间隔增厚、网格状、蜂窝状等改变，多提示不良预后。本例患儿自2015年开始反复出现原因不明的贫血，并逐渐出现活动后气促等症状，肺组织病理提示肺间隔纤维增生，符合长期肺泡出血的表现。诊断DAH主要依靠支气管镜检查，肺泡灌洗连续回收血性液体、肺泡灌洗液中发现≥20%含铁血黄素巨噬细胞有助于确诊；对于病因不明病例可行肺组织活检进一步诊断[6,10]。

DAH急性期病情重，死亡率达23.2%[7]，一经确诊必须立即采取治疗措施。目前，DAH以经验性治疗为主，针对自身免疫性疾病引起的DAH，治疗方法包括使用不同剂量的糖皮质激素、免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、羟氯喹)、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)等；当严重的DAH导致呼吸衰竭时，还需机械通气以改善氧合[7,9-10]。Watanabe报道的案例中，患者经IVIG、甲基泼尼松龙及环磷酰胺脉冲治疗后，肺泡出血得到了良好地控制[4]；Gubichuk报道的患儿经激素脉冲治疗、IVIG、利妥昔单抗治疗后病情也得到改善[5]。本文患儿经激素脉冲治疗后病情一度缓解，但肺部病变仍不断进展，可能与激素依赖及病程迁延有关。另外，长期使用激素治疗的患儿有继发感染的风险，临床医师需密切关注患儿病情变化，并及时调整用药方案。

综上所述，JIA在病情发展中可伴发肺部损害，DAH作为其罕见的肺部并发症，一旦进行性发展，病情往往较重，急性期死亡率高，早期诊治是提高患儿生存率和改善预后的关键。