硒酵母片对CKD 3～4期患者肾功能及微炎症因子的影响

易建伟 何志红 冯斯 徐石张

(宜春市人民医院肾内科，江西 宜春 336000)

传统中医药治疗慢性肾脏病(CKD)患者在延缓病程进展、减慢进入透析期的速度、提高生活质量等方面具有优势。但目前治疗存在一定瓶颈，需要一种新的方法进一步提高疗效。硒是一种多功能人体必需微量元素，缺硒与肾脏疾病的发生发展关系密切。目前硒与肾功能、炎症因子的影响研究多集中在基础研究和动物实验，临床研究甚少。本研究在CKD 3～4期阶段于传统中医药治疗基础上给予硒酵母片补硒后拟分析肾功能及微炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年11月至2021年9月宜春市人民医院收治的60例CKD 3～4期患者，按照随机数表法分为观察组和对照组各30例，两组均同意参与本研究，本研究已通过本院伦理委员会批准进行。研究对象符合CKD 3～4期患者诊断标准。排除标准：①对试验药物过敏者；②合并有严重心、脑、肝及造血系统原发疾病患者或恶性肿瘤、精神障碍等疾病者；③参加其他临床试验者或研究者认为不宜参加本试验者。病例的剔除、脱落标准：①依从性差，特殊生理变化，不适宜继续接受随访观察者；②观察期间加入其他同类治疗药物治疗，无法判断疗效者受试者；③自行退出(包括因药物无效而退出者)、出现严重不良反应者；④实验过程中出现其他严重疾病或特殊的生理变化不宜继续接受试验者。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2治疗方法 (1)传统中药：尿毒清(2袋/次，4次/d，康臣药业有限公司提供，国药准字Z20073256)+金水宝(6粒/次，3次/d，江西济民可信有限公司提供，国药准字Z10890003)。(2)对照组：传统中药+淀粉片(安慰剂)(2片/次，2次/d，宜春市人民医院临床药物研究中心提供)，治疗24 w。(3)观察组：传统中药+硒酵母片(2片/次,2次/d，牡丹江灵泰药业有限公司提供，国药准字H10940161)，治疗24 w。

1.3观察指标 (1)血硒指标：采用ICP-MS法检测血硒。(2)肾功能指标：采用直接荧光免疫标记法检测血尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；采用适合中国人群改良的肾脏病饮食改良(MDRD)方程计算肾小球滤过率(eGFR)。(3)炎症因子指标：采用免疫比浊法检测C-反应蛋白(CRP)；采用放射免疫法检测白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α。(4)两组不良反应：头痛头晕、恶心呕吐、腹泻、肢体无力等不良反应发生率。

1.4疗效判定 依据《中药新药治疗慢性肾脏衰竭的临床研究指导原则》中的疗效判定标准进行评定，依据临床症状、eGFR、SCr水平可将临床疗效分为显效、有效和无效，总有效率=(显效+有效)/总数×100%〔1〕。

1.5统计学处理 采用SPSS22.0 统计软件进行单因素方差分析、t检验、非参数检验、χ2检验及Pearson相关。

2 结 果

2.1两组治疗前后肾功能比较 治疗前两组UA、Scr、BUN、eGFR水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组均改善，且观察组UA、Scr、BUN水平低于对照组，eGFR水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后肾功能比较

2.2两组患者治疗前后炎症因子水平比较 治疗前两组CRP、IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组均改善，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.3CKD 3～4期患者血硒水平与临床指标相关性 血硒水平与UA、Scr、BUN、eGFR2、CRP、IL-6、TNF-α指标呈显著负相关(r=-0.463、-0.432、-0.351、-0.870、-0.340、-0.387、-0.463，均P=0.000)。

2.4两组临床疗效比较 观察组总有效率〔27例(90.0%)；显效21例(70.0%)、有效6例(20.0%)、无效3例(10.0%)〕高于对照组〔23例(76.7%)；显效16例(53.3%)、有效7例(23.3%)、无效7例(23.3%)〕，差异有统计学意义(χ2=0.920,P=0.016)。

2.5两组不良反应发生率比较 观察组不良发生率〔4例(13.33%)；头痛头晕、恶心呕吐、腹泻、肢体乏力各1例(3.33%)〕与对照组〔3例(10.00%)；头痛头晕2例(6.67%)、恶心呕吐1例(3.33%)〕差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

硒是人体必需的微量元素，肾脏是人体内含硒最为丰富的器官，表达各种硒蛋白〔2〕，在抗氧化、调节免疫和心血管保护等方面发挥重要作用〔3〕。研究证实原发性肾小球疾(PGD)、急性肾损伤(AKI)、CKD、IgA 肾病等多种肾脏疾病的发生发展与硒的代谢有关〔4〕。血硒水平降低是CKD患者最常见的血清学改变〔5，6〕，与CKD病情各阶段有关。本研究结果提示CKD各期血硒水平不断下降，在终末期更明显。造成CKD 患者体内低硒水平含量原因主要有：食欲减退、恶心、呕吐导致饮食中硒元素摄取减少；肠道水肿及菌群紊乱造成硒元素吸收减少；血中游离硒增多致其排泄增加等。本研究Pearson相关分析结果与Zachara等〔7〕研究一致，说明血清硒水平越高，肾功能水平越好。进而提示，硒的缺乏与CKD疾病进展有关，硒对肾脏具有保护作用。

血硒含量可反映CKD患者病情变化，CKD患者的治疗应适当补充硒含量〔8〕。Bellisola等〔9〕结果显示缺硒可导致 IgA 肾病患者肾脏病变明显加重，肾功能恶化，而适当补硒治疗有助于IgA 肾病患者的恢复，减轻肾脏损害，改善肾功能。黄飞等〔10〕报道对慢性肾衰竭患者治疗中富硒当归的效果进行分析，结果与本研究结果一致。分析原因，硒是若干抗氧化酶类自由基清除剂的必需组分，可保护肾脏免受氧化损伤，也能加强维生素E、辅酶Q-10等非酶类自由基清除剂的抗氧化作用，减轻氧化损伤对肾脏的损害。此外，硒还能通过谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)控制H2O2的释放来调节免疫细胞杀伤作用，保护肾脏〔11〕。研究显示〔12,13〕，低硒状态可使CKD 患者体内GSH-Px 和超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，丙二醛(MDA)水平升高，引起氧化应激反应增强，免疫调节异常、甲状腺激素代谢异常、氧自由基产生增多，进而参与CKD的病情进展。随着CKD 患者病情进展，血硒水平逐渐下降，导致GSH-Px 的合成原料不足，活性逐渐降低。反之，CKD 患者肾脏结构和功能损伤进行性加重，且病变多不可逆转，导致GSH-Px 的主要合成场所被破坏，使其活性更低，两者互为因果，使CKD 病变进行性加重。研究表明补硒可能通过减轻氧化应激损伤、调节免疫反应、抑制炎症因子释放、下调转化生长因子(TGF)-β1 等细胞生长因子的表达和抑制TEMT 等作用，减轻肾脏病变，改善患者肾功能〔14,15〕。

CKD 患者在病原微生物和非病原微生物的共同作用下，体内单核巨噬细胞系统被激活，导致机体内炎症介质、炎症因子、炎症蛋白等升高，使患者处于一种慢性炎症状态，进而导致肾功能恶化。Erkocak等〔16〕研究表明，硒能够抗炎症反应，改善微炎症状态，能够更好地保护患者肾功能，有利于肾脏病康复。本研究结果表明，血清硒水平越高，机体炎症因子水平越低。通过补充硒抑制淋巴细胞转录因子 NF-κB 的介导，调节编码CRP、IL-6 和 TNF 等炎症细胞因子的基因防止过度炎症及抑制活性氧(ROS)的产生，减轻氧化应激，且降低炎症标志物，最终改善CKD患者的炎症状态〔17〕。但本研究存在一些不足：研究对象样本例数少，CKD 3期患者居多，且研究时间较短，可能导致统计分析结果的检验力偏弱；未进行调查验证所在区域是否低硒；研究对象只是本住院患者，可能存在区域性偏倚存在。

综上，硒酵母片对CKD 3～4期患者疗效显著，可以降低炎症反应程度，改善肾功能，具有较高的安全性。