不规则毛霉致皮肤型毛霉病一例

李 倩 张 勇 尹 斌 陈 涛 涂 媛

1遵义医科大学研究生院，贵州遵义，563000；2成都市第二人民医院皮肤科，四川成都，610017；3成都市第二人民医院病理科，四川成都，610017

临床资料患者，女，65岁。因反复左上肢结节、斑块、流脓伴疼痛7年，累及右上肢1年就诊。患者7年前无明显诱因出现左上肢结节，逐渐增大融合成斑块，表面破溃、流脓伴疼痛不适。遂于当地医院行分泌物真菌培养及组织病理检查后考虑诊断“皮肤毛霉病”，给予口服伊曲康唑胶囊100 mg每日2次，治疗2个月后，病情好转自行停药。1年前皮损逐渐累及右上肢，表现为斑块、溃疡、流脓伴明显疼痛，多次于当地医院就诊，给予抗真菌治疗(具体用药不详)后病情无明显缓解。既往2型糖尿病病史3年，未规范治疗，血糖控制情况不详。

体格检查:内科系统查体无明显异常。皮肤科查体：左手各手指肿胀明显，左手背可见少许褐色痂皮，双上肢可见边界较清的浸润性红色斑块，伴数个黄豆至甲盖大小的溃疡，可见肉芽组织及血性、脓性分泌物，触痛明显(图1)。实验室检查：血常规、肝肾功、电解质、血浆降钙素原、感染标志物、糖化血红蛋白、T淋巴细胞亚群等未见异常。胸部CT及双上肢动静脉彩超未见明显异常。左手背皮损组织病理示：表皮棘层肥厚伴角化不全，真皮全层多灶肉芽肿形成伴淋巴细胞、浆细胞浸润，胶原纤维变性并累及皮下脂肪；PAS(-)(图2)。真菌培养可见白色绒毛状菌落生长(图3a)，镜下表现为粗大、无分隔菌丝，可见圆形孢子囊(图3b)。患者皮损处组织样品外送四川金域医学检验中心行DNA-病原微生物宏基因组测序结果示不规则毛霉。诊断：不规则毛霉致皮肤型毛霉病。治疗：患者拒绝予两性霉素B治疗，遂给予复方甘草酸苷注射液120 mg静滴 每日1次,伊曲康唑胶囊200 mg口服 每日2次,外用夫西地酸乳膏、局部臭氧水疗等治疗12天后溃疡面分泌物减少，局部肿胀、疼痛减轻，病情好转出院，出院后电话随访失访。

图1 (双上肢皮损)1a、1b：左手各手指肿胀明显，左手背可见少许褐色痂皮，双上肢可见边界较清的浸润性红色斑块，表面伴数个黄豆至甲盖大溃疡，可见肉芽组织及少许血性、脓性分泌物，触痛明显 图2 左手背皮损组织病理:表皮棘层肥厚伴角化不全，真皮全层多灶肉芽肿形成伴淋巴细胞、浆细胞浸润；PAS(-)(2a：HE，×200；2b：HE，×400；2c：PAS，×400) 图3 3a:皮损组织培养见白色绒毛状菌落生长(马铃薯琼脂培养基，第3天)；3b:菌落染色后镜下见粗大、无分隔菌丝，可见圆形孢子囊(棉兰染色，×40)

讨论毛霉病是一种由毛霉目真菌引起的血管侵袭性感染，主要发生于控制欠佳的糖尿病患者和免疫抑制的个体。毛霉菌在自然界中广泛存在，可通过吸入孢子、摄入污染的食物或直接接种于破损的皮肤等途径传播[1,2]。根据宿主的免疫状态、感染程度和受累器官，毛霉病可分为鼻-眶-脑型毛霉病、肺型毛霉病、皮肤型毛霉病、播散性毛霉病等[3]。皮肤型毛霉病是临床上第三常见的毛霉病类型，早期可表现为浸润性结节、斑块，若不及时干预，短期内局部组织可出现进行性坏死、焦痂，严重者可通过血行播散到其他部位，易危及生命[4]。不规则毛霉是毛霉目中一种独特的致病菌株，于1991年首次在中国毛霉病患者皮损处分离出此菌。作为引起我国皮肤型毛霉病最常见的致病菌，不规则毛霉所致皮肤感染的临床特征不同于经典毛霉病，该病好发于免疫功能健全的患者，发病前多有外伤、手术史，主要的感染途径是种植性感染，常累及面部、四肢等暴露部位，皮损进展缓慢，临床误诊率高，大部分病人皮损发展为坏死、焦痂时才被注意，此外，由其他毛霉菌目所致皮肤型毛霉病常引起播散性疾病，而不规则毛霉多导致局部皮肤感染，较少出现脏器损害[4]。目前尚未出现针对皮肤型毛霉病的血清学检测方法，真菌培养及镜检可从菌落形态与结构上初步判断致病真菌的类型，组织病理检查显示真皮内大量炎性细胞(包括组织细胞、中性粒细胞和多核巨细胞等)浸润,可见宽大、无隔菌丝为诊断皮肤型毛霉病的金标准，分子生物学鉴定可进一步识别致病菌种[5,6]。

本例患者为老年女性，起病缓，病程长。既往有2型糖尿病病史，未规范治疗。因反复双上肢结节、斑块、流脓伴疼痛就诊。病程中无肺部、胃肠道等系统性受累表现，结合组织病理、真菌培养及镜检、DNA-病原微生物宏基因组测序结果符合不规则毛霉致皮肤型毛霉病。皮肤型毛霉病皮损类型多样，可表现为丘疹、斑块、溃疡、组织坏死、焦痂等[2]，早期皮损无特异性，因此在临床上应注意与血管炎、坏疽型脓皮病、坏死性筋膜炎、曲霉病等进行鉴别。目前研究表明两性霉素B是治疗毛霉病的一线药物，其治疗剂量及持续时间应根据患者的病情进行个性化处理[6]。在唑类抗真菌药中，泊沙康唑和艾沙康唑是抗毛霉活性最强的药物，可用于两性霉素B无效或不耐受者，同时也可用于毛霉病患者的抢救性治疗，而对于无明显免疫缺陷的皮肤型毛霉病患者，伊曲康唑联合外科治疗可能取得较好疗效[1,7,8]。在抗真菌治疗过程中应注意心律失常、肝肾功能异常、白细胞减少等不良反应[9]。文献回顾发现，对于未经充分治疗、随访且易感因素未永久逆转的患者，其复发率将会大大增加。因此，为了避免病情反复发作，对于该类感染的患者应及时控制基础疾病及逆转潜在的危险因素。同时，建议在治疗皮肤型毛霉病之前对患者的免疫功能、血管受累程度和感染部位进行全面评估，对于严重血管受累的患者早期使用两性霉素 B治疗[10]，若单一的抗真菌药物治疗效果不理想，可根据皮肤受累情况联合外科手段治疗。此外，建议正在服用免疫抑制剂和糖皮质激素的患者停止服用或尽量减少剂量，严格随访，警惕复发迹象及播散性感染。