临床无肌病性皮肌炎预后相关特征研究进展

李毓芬 姜祎群

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院病理科，南京，210042

无肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)是一种有皮肌炎(dermatomyositis，DM)的典型皮损表现，而不伴近端肌无力及临床肌炎的证据(如血清肌酶、肌电图、肌肉活检等)，并持续6个月或以上的特殊类型皮肌炎。若肌肉轻度受累，仅表现为亚临床肌炎，则称为微肌病性皮肌炎(hypomyopathic dermatomyositis，HDM)。临床中，常将无肌病性皮肌炎与微肌病性皮肌炎合称临床无肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)。既往研究显示，CADM的发病率约为2.08/106人，占所有DM病例的10%～20%，发病年龄有5～15岁及45～60岁两个高峰[1]，男女发病比例大约1∶3，仅有皮肤表现的CADM患者经长期随访后转化成典型DM的患者相对较少[2]。尽管CADM的发病机制仍不清楚，但一些因素已被证明与之有关：如MHC多态性、表观遗传修饰[3]、Ⅰ型干扰素信号通路[4]、肌炎特异性自身抗体、环境因素[5]及某些食物药物等[6]。CADM皮损表现多样，且缺乏肌炎表现，常与皮肤型红斑狼疮、玫瑰痤疮、光敏性皮炎等难以鉴别。在2017年EULAR/ACR制定的特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)标准[7]中，皮疹变量包括Gottron丘疹、Gottron征、眶周紫红斑，虽诊断敏感性较以前标准提高，但仍有近25%的CADM患者可能漏诊，建议加入皮肤活检等作为诊断条件。本文就CADM临床及预后相关特征作一综述，希望提高临床医生对该病的认识，降低漏诊、误诊率。

1 CADM皮损特征与预后

抗黑素瘤分化相关基因(anti-melanoma differ-entiation-associatedgene 5, MDA5)抗体阳性CADM患者皮损具有一定特征性：如皮肤溃疡、伴或不伴疼痛的手掌丘疹(反Gottron丘疹)发生概率高。此类皮肤溃疡通常表现为Gottron丘疹部位的深在性疼痛性溃疡，由血管炎导致，也可发生在膝盖、肘部Gottron征的基础上或肢端部位，且抗体水平高低与溃疡严重程度相关。此外，一些特异性较低的皮损如口腔溃疡、脂膜炎、弥漫性脱发、机械手等也被报道与抗MDA5抗体有关[8]。除局部皮损可能导致的严重后果外，皮肤科医生在观察到上述皮损时应警惕并存间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)尤其是快速进展性间质性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD)可能。近年来一种命名为“脂溢性皮炎样皮肌炎”的特殊亚型逐渐引起关注[9]，由于皮损表现轻微，仅为面部脂溢部位的轻度红斑脱屑，通常容易误诊，患者也可同时伴有其他DM典型皮损，此类患者通常没有肌肉受累，且抗MDA5抗体阳性率高。

抗小泛素样修饰物活化酶(SAE)抗体患者最初在CADM患者中被发现，这些患者最终均进展为DM，其吞咽困难发生率高，但ILD发病率低。近年来研究发现[10]，被称为“翼状征”的分布在除肩胛下缘以外的肩腰部红斑，可能与抗SAE抗体有关。Ge等[11]人对394名IIM患者进行研究，发现仅3%的患者抗SAE抗体阳性，其特征为弥漫性暗红或色素样皮损，有轻微肌无力表现，易进展为吞咽困难，免疫抑制疗效佳。

有研究显示[12]抗TIF-1γ抗体阳性患者常有特征性皮肤表现，除常见的与日光暴露有关的“V字征”、“披肩征”、“向阳征”外，还包括手掌角化过度丘疹、银屑病样皮损以及色素减退和毛细血管扩张斑(又称“红白相间斑”)等，红皮病、鞭状红斑、大疱样皮损也有报道。既往认为甲周红斑在DM患者中与患恶性肿瘤风险增高有关，但在Galimberti等[13]对44例CADM患者进行的回顾性队列研究中发现，有甲周红斑特征的CADM患者均未发生恶性肿瘤，提示甲周红斑似乎是CADM患者预防恶性肿瘤发生的保护因素。

2 CADM合并间质性肺病与预后

ILD是CADM相关重要并发症，常规胸片诊断ILD价值有限，高分辨率CT(HRCT)可直观反映ILD的受累范围及程度，动态检测疾病进程，还可提示患者是否合并纵膈气肿等提示预后不良的并存症。Lian等[14]提出国际首个CADM-ILD死亡风险预测相关模型(FLAIR模型)，通过铁蛋白、乳酸脱氢酶、HRCT影像学评分、RP-ILD将患者分为低中高三个风险组。Ikeda等[15]针对64例日本IIM患者的回顾性队列研究显示，ILD总发病率为60%，其中PM、DM、CADM患者ILD发病率分别为48%、46%、100%，经过48个月的长期随访，队列中无PM患者死亡，50%的DM患者死于ILD，而高达80%的CADM患者在90天内死于RP-ILD，其抗MDA5抗体均为阳性。需要注意，Gan等[16]在对108例CADM患者的回顾性研究中发现，超过80%的患者被诊断为ILD，但其中20%的患者最初并没有呼吸道症状，是经HRCT筛查出的无症状ILD，提示我们对于CADM患者，即使无呼吸道症状，仍有必要行胸部HRCT检查明确患者肺部情况。

3 CADM合并恶性肿瘤与预后

Leatham等[17]基于美国400例DM患者的回顾性队列研究认为，CADM患者患恶性肿瘤的可能性约为12%，恶性肿瘤发病率以第1年最高，和经典DM患者患恶性肿瘤的风险没有统计学差异。最常报道的与CADM相关的恶性肿瘤为乳腺癌、肺癌和卵巢癌[18]，而在典型DM中，肺癌、鼻咽癌、卵巢癌是三种最常见恶性肿瘤。对于亚洲人群，应特别注意耳、鼻、喉、肺部肿瘤的筛查。有病例报道[19]对患有炎性乳腺癌的CADM患者进行新辅助化疗后，皮损症状消退，后经全乳切除术，肿瘤及皮损均未复发，因此猜测CADM患者的皮损可能是一种副肿瘤现象，可随肿瘤的消退而自发缓解。

4 与CADM预后相关实验室检查

对于缺乏肌炎表现的CADM患者，肌炎特异性自身抗体(myositis specific autoantibodies，MSAs)的检测可辅助诊断、鉴别不同疾病表型、预测并发症及预后、提供治疗策略等。

4.1 抗MDA5抗体 抗MDA5抗体因对CADM具有高度特异性，也被称为抗CADM-140抗体，主要见于成年型CADM患者，也见于一些典型DM患者。日本一项多中心样本研究显示[20]：抗MDA5抗体在CADM患者中阳性率为66.2%，在DM中为9.6%。而在美国的CADM和DM患者中[21]，抗MDA5抗体的阳性率相似。这种差别提示抗MDA5抗体阳性患者的临床特征存在种族和/或地理差异，可能由遗传或者环境因素所致。

此外，抗MDA5抗体滴度可能与临床ILD活动性相关。Mashushita等[22]通过检测12例CADM患者治疗前后抗体水平的变化，发现经治疗后抗体滴度可下降甚至转阴，升高则预示疾病复发，动态检测抗体滴度有助于判断临床ILD进展或缓解情况。但Yoshiyuki等[23]的研究发现，无论最终存活与否，大多数患者经治疗后抗MDA5抗体滴度均降低，因此抗MDA5抗体滴度降低并不一定是治疗有效的标志物。

值得深究的是，部分抗MDA5抗体阳性CADM患者并未出现ILD改变。Chen等[24]进一步研究发现，血清抗MDA5抗体主要以IgA和IgG形式存在，但只有IgG1和IgG4亚型抗MDA5抗体阳性CADM患者表现出更高死亡率，二者未来或可成为判断CADM相关ILD患者预后因素。

4.2 抗转录中介因子1(anti-transcriptional intermediary factor1，TIF-1)抗体 TIF-1是三结构域蛋白TRIM超家族成员蛋白，针对该抗原产生的抗体主要分为抗TIF-1α、抗TIF-1β和抗TIF-1γ抗体。Fujumito等[25]研究发现，抗TIF-1γ抗体阳性老年DM患者恶性肿瘤和肌无力症状发病率较高，而该抗体阳性的年轻患者恶性肿瘤发病率较低，且更有可能诊断为CADM。这与夏立群等[26]研究发现类似，抗TIF1-1γ抗体阳性与成人DM患者恶性肿瘤的发生相关，而与成人CADM患者恶性肿瘤发生无关。Hayakawa等[27]研究发现，7例仅抗TIF-1β抗体阳性DM患者表现为没有或仅有轻度肌肉受累，且无肺部受累，建议将抗TIF1β抗体作为一种与CADM相关的MSA。

4.3 抗氨基酰tRNA合成酶(anti-aminoacyl-tRNA synthetase，ARS)抗体 抗ARS抗体主要包括抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS抗体等，其中最常见的是抗Jo-1抗体，占60%～80%。这些抗体与抗合成酶综合征高度相关，表现为间质性肺病、机械手、雷诺现象等。Gan等[16]研究发现，抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体阳性的CADM患者通常表现为缓慢进展型ILD。Liu等[28]的回顾性队列研究结果显示在51例抗EJ抗体阳性的IIM患者中有41%的患者被诊断为CADM，未来或可成为CADM的血清特异性抗体。

4.4 其他可能与预后有关的血清学检查 Zhu等[29]通过对41例中国的无恶性肿瘤CADM患者临床特征进行回顾性分析，发现最终进展为RP-ILD的患者中有88%的患者血清癌胚抗原(CEA)水平升高，得出血清癌胚抗原水平升高可作为CADM患者发展为RP-ILD的独立危险因素。而Gan等[16]对收集到的108例CADM患者临床数据进行分析，发现伴有ILD的患者细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)明显高于不伴ILD的患者，证实了CYFRA21-1升高是CADM患者并发ILD的危险因素。Gan等还发现除癌胚抗原外，神经元特异性烯醇化酶的升高也提示患者发展为急性或亚急性间质性肺病可能性大。血清IL-15[30]、YKL-40水平[31]、CD4+CXCR4+T细胞百分比[32]等也可能提示CADM-ILD的疾病状态并有助于预测预后。合并其它自身抗体对CADM-ILD患者的临床进程也可能有影响。Xu等[33]研究发现，抗Ro52/SSA抗体在抗MDA5抗体阳性CADM-ILD患者中非常普遍，抗Ro52和抗MDA5抗体双阳性与RP-ILD频率增加和存活率降低有关。与该结论相反，Yamaguchi等[34]回顾性地分析了24例抗MDA5抗体阳性CADM患者临床特征，发现合并抗核抗体、抗Ro52/SSA抗体等肌炎相关自身抗体阳性的患者具有更低的RP-ILD患病率，且对免疫抑制治疗的反应更敏感。

5 总结与展望

综上所述，越来越多的证据表明，CADM在皮损、间质性肺病、恶性肿瘤、自身抗体等方面与经典DM存在许多共性，但又有其独特的预后特征，误诊可能使患者错过筛查潜在的ILD和恶性肿瘤的机会。对于初次诊断的CADM患者，更应该密切监测患者肺部疾病进展情况，并根据性别、年龄、地域情况定期进行恶性肿瘤筛查，同时对患者是否具有肌炎表现进行持续随访和评估。皮损的治疗通常采用三级疗法，光保护、局部外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂以及系统治疗。难治性CADM尚可考虑JAK抑制剂、生物制剂等新型药物治疗。若患者合并ILD或恶性肿瘤，建议积极风湿免疫科或肿瘤科就诊。目前对于CADM的治疗大多为病例报道或回顾性研究，尚需要进行更多研究指导临床诊疗工作。