基于数据挖掘的中药治疗免疫性血小板减少症用药思路

覃乐荣 ，郎海燕 ，谌海燕 ，郭 明 ，刘军霞 ，李 玲 ，廖俊尧 ，廖 婧 ，丁晓庆

（1.北京中医药大学第二临床医学院，北京 100029； 2.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，临床表现为无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血［1］。 本病主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致免疫异常并介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足［2］。 中医古籍多根据其临床表现进行命名，如《医宗金鉴》“紫癜风发在遍身色紫暗者”将本病命名为紫癜风，《温热论》“营分受热，则血液受劫，心神不安，夜甚无寐，或斑点隐隐”将本病归为发斑范畴。 2010 年国家中医药管理局重点专科紫癜病协作组与中华中医药学会血液病分会临床专家达成共识，将本病中医病名标准化为紫癜病［3］。 现代中医药工作者在继承传统医药先辈的基础上，采用创新性的治疗思路和方法，对ITP进行科学、合理、精确地治疗，效果较好。 但目前为止，尚未见相关研究者采用文本软件对其进行梳理，故其治疗方面的研究成果未得到更好的推广。 鉴于此，本文采用国际上较为流行的知识图谱软件VOSviewer 对本病的中医临床研究成果进行整理、分析，从而了解其现状，明确其发展趋势，以期为ITP诊治提供较为全面的参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国知网采用专业检索方式，检索式为“SU（主题）=（‘原发性免疫性血小板减少症’+‘免疫性血小板减少症’+‘特发性血小板减少性紫癜’+‘免疫性血小板减少性紫癜’+‘原发性血小板减少性紫癜’+‘ITP’）*（‘中药’+‘中药复方’+‘中成药’+‘汤’+‘方’+‘草药’+‘中药注射液’+‘中药配方’+‘中药处方’）”，检索时限设置为中国知网建库至2020 年7 月 21 日，共检索到 685 篇文献。

在万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台按照高级检索方式，以题名或关键词（原发性免疫性血小板减少症+ 免疫性血小板减少症+特发性血小板减少性紫癜+ 免疫性血小板减少性紫癜+ 原发性血小板减少性紫癜+ITP）和（中药+中药复方 + 中成药 + 汤 + 方 + 草药 + 中药注射液+ 中药配方+ 中药处方）进行检索，时间设置为数据库建库至2020 年7 月21 日，分别检索到802 篇、425 篇文献。

所有文献再采用手工筛查的方式，进一步查看题目和摘要，排除无关键词文献、重复文献、与研究主题无关的文献，最后共纳入1248 篇文献。

1.2 方法

为了进一步规范化处理文献数据，本文使用国际上通用的文献计量学软件Bibexcel 对文献数据进行处理，统计文献关键词出现的频次并制作关键词矩阵。在此基础上，采用VOSviewer 1.6.14 制作相应的关键词共现图谱。 VOSviewer 是荷兰莱顿大学科技研究中心学者开发的，其具有强大的图形展示能力，适合于文献数据的处理，可以较好的展示相关领域的研究状况。 共现图谱中每一个圆圈和标签表示一个元素，即表示关键词的重要性，元素之间的关系用线条的宽度表示，颜色相同的元素属于同一个研究聚类。 此外，采用人工标注的方法，将处于中心位置的关键词用黑色圆圈标注。

2 结果与分析

2.1 经典中药复方研究

发挥核心作用的经典中药复方有归脾汤、二至丸、茜根散、大补阴丸、犀角地黄汤、六味地黄丸、知柏地黄丸，见图1。 出现频次较高的方剂有归脾汤、犀角地黄汤、小柴胡汤、二至丸等，见表1。 所涉及的经典中药复方，按照其发挥的作用主要可以分为四类。 一是补益类，包括补气类、补血类、气血双补类、补阴类。 其中，补气类治以健脾益气，用于气不摄血证的治疗，方剂包括补中益气汤、益气汤；补血类治以养血补血，用于阴血亏虚证的治疗，方剂包括归脾汤、加味归脾汤、归脾汤加减、当归补血汤、胶艾汤、胶艾四物汤；气血双补类治以益气养血，用于气血两虚证，方剂主要为人参养荣汤；补阴类治以养阴清热，主要用于阴虚火旺证，方剂包括二至丸、六味地黄丸、大补阴丸、知柏地黄丸、茜根散。 二是清热类，治以清热解毒、凉血止血，主要治疗血热妄行证，方剂包括犀角地黄汤、犀角地黄汤加减、四生丸、甘草汤。 三是和解类，主要有用于少阳不和证的小柴胡汤。 四是解表类，主要有解肌发表、调和营卫的桂枝汤。 综上可知，经典中药复方主要从健脾益气摄血、益气养血补血、滋阴清热降火、清热凉血止血的角度治疗ITP。

表1 经典中药复方治疗免疫性血小板减少症的高频方剂

图1 经典中药复方治疗免疫性血小板减少症的高频方剂共现图谱

2.2 现代中药复方研究

现代中药复方治疗ITP 的研究较为分散，未出现明显的核心中药复方，见图2。 使用频次较高的方剂有紫癜汤、生血散、益肾活血方、消癜汤、升板止血汤等，见表2。 所涉及的现代中药复方，按照其发挥的作用主要可以分为四类。 一是补益类，包括补益气血阴阳和肝脾肾三脏。 益气止血类主要有升板止血汤、生血汤、补气摄血汤、益气摄血汤；益气养血类有黄芪赤风汤、乌鸡白凤丸；益气养阴类主要有增血汤、止衄1 号；养阴清热类主要有紫癜颗粒、止衄1号；滋阴凉血类方药主要有紫癜颗粒、消癜汤；补益肝肾类主要有生血散、消癜汤；健脾益肾类主要有止衄2 号、益气温阳汤。 二是凉血止血类，包括主要有紫癜汤、化斑汤、凉血活血方。 三是活血化瘀类，主要有益肾活血方、云南白药、凉血活血方。 四是其他类，主要有和解少阳的小柴胡颗粒和清热化湿的藿苏茵陈汤。 综上，现代中药复方治疗ITP 虽未出现核心复方，但大体上与经方的主导思想一致，主要从补益气血阴阳、补益肝脾肾为主，同时兼顾凉血、活血、化湿，标本兼顾，辨证施治。

图2 现代中药复方治疗免疫性血小板减少症的高频方剂共现图谱

表2 现代中药复方治疗免疫性血小板减少症的高频方剂

2.3 单味中药研究

发挥核心作用的药物有仙鹤草、水牛角、墨旱莲、紫草、生地黄、女贞子，见图3。 出现频次较高的中药有仙鹤草、水牛角、黄芪、炙甘草、墨旱莲等，见表3。 这些单味中药按其主要功效，可以分为四类。一是补益类，包括益气养血和滋补肝肾，主要有黄芪、全当归、炙甘草、女贞子、墨旱莲、龟板胶、白芍。二是清热类，主要为清热凉血，有水牛角、紫草、白茅根、侧柏叶、牡丹皮、生地黄。 三是活血化瘀类，主要有丹参、三七、鸡血藤。 四是收敛止血类，主要有仙鹤草、侧柏炭。 从药物的分类来看，单味中药治疗ITP 以清热凉血药和益气养阴药为主，同时兼有补血药、活血化瘀药和收敛止血药等功效。 从中药四气角度分析，以寒为主，其次是温、平；从中药五味角度分析，以甘、苦为主，其次是酸、辛；中药归经方面，以肝经为主，其次是心经、肺经、脾经、肾经；中药功效方面，以清热凉血、凉血止血为主，其次是健脾益气、滋补肝肾、活血调经等。

表3 单味中药复方治疗免疫性血小板减少症的高频药物

图3 单味中药治疗免疫性血小板减少症的高频药物共现图谱

3 讨论

ITP 既往被称为特发性血小板减少性紫癜，是一种以血小板破坏增加、骨髓巨核细胞成熟障碍、血小板生成减少为特点的血小板减少综合征，约占出血性疾病的30%，是临床上最常见的自身免疫性出血性疾病之一［4］。 治疗方面，西医一线治疗以肾上腺糖皮质激素、静注人免疫球蛋白为主，二线治疗有利妥昔单抗、免疫抑制剂、脾切除以及促血小板生成药等［1］。 西医治疗使患者实验室指标得到一定的改善，病情得到缓解，生存期得到延长，但因存在病情反复迁延、化疗药物不良反应大、药物价格昂贵、易耐药等问题，部分患者不能长期坚持治疗，从而影响其生存时间。 中医学认为，各种原因导致脉络损伤或血液妄行，引起血液溢出脉外而形成紫癜［5］，应根据紫癜病的病因病机及损伤脏腑的不同，结合证候虚实及病情轻重而辨证论治［6］。 本研究表明，中药治疗ITP 无论是从经典中药复方、现代中药复方，还是从单味中药方面，其遣方用药均紧扣ITP 的中医发病机制。

从经典中药复方治疗ITP 的思路来看，主要以健脾益气摄血、益气养血补血、滋阴清热降火、清热凉血止血为主，核心复方有归脾汤、二至丸、茜根散、大补阴丸、犀角地黄汤和小柴胡汤等。 在临床应用中，归脾汤降低ITP 患者白细胞介素-8（IL-8）表达水平，促进血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）表达，总有效率方面与泼尼松相当［7］；归脾汤联合激素治疗效果优于单用激素治疗，在总有效率、提升血小板计数、降低血小板相关抗体以及提升调节性T 细胞（Treg）细胞数和白细胞介素-10（IL-10）等抑制性细胞因子表达水平方面差异显著［8-9］。 实验研究显示，归脾汤可降低小鼠脾脏中白细胞分化抗原（CD）80 与CD86 的表达，从而抑制B 淋巴细胞的活化，抑制血小板自身抗体的产生，减少血小板破坏［10］，还可显著提高ITP 小鼠外周血Treg 细胞数量及转化生长因子-β1（TGF-β1）表达，从而抑制 T 细胞、B 细胞的增殖活化，提高血小板数量，逆转ITP 的进程［11］。以上均表明归脾汤能通过调节细胞免疫和（或）体液免疫从而保护血小板，减少血小板的破坏。 如前文所述，中药治疗紫癜病主要从补法和清法入手，而小柴胡汤作为和解剂，在经典复方治疗ITP 中出现的频数较高，说明和法占据重要地位，也提示了在疾病早期，邪热未完全入里，和解少阳是治疗ITP有效方法。 既往临床研究发现，小柴胡汤可以减少ITP患者对糖皮质激素治疗的依赖性或不良反应［12-13］，小柴胡汤可抑制糖皮质激素所致的肾上腺功能下降，对肾上腺的作用和免疫反应具有双向性，并且可以刺激骨髓造血［14］。

从现代中药复方的思路来看，临证时不必拘泥于经典复方，大多结合病机和证候虚实而辨证施治，同时兼顾患者具体情况，予以个体化治疗，以补益气血阴阳、补益肝脾肾为主线，兼以清热、凉血、活血、化湿。 本研究现代中药复方的关键词提取中，频次最高者为紫癜汤。 在ITP 小鼠模型实验研究发现，紫癜汤可上调脾组织TGF-β1 的表达，能促进CD4、CD25的T 细胞（CD4+CD25+T 细胞）表达叉状头转录因子 3（Foxp3）而转化成 CD4+CD25+Treg 细胞（即发育成熟的Treg 细胞），并调控其免疫活性和抑制辅助性T 细胞（Th 细胞），通过改善ITP 脾脏巨噬细胞的微观结构和促进巨噬细胞的凋亡起到治疗ITP 的作用［15-16］。 近年来，国内外公开发表文献较多、作用机制研究较为深入且取得较好临床疗效的自拟方主要有中国中医科学院西苑医院的益气通阳汤、益气摄血方和北京中医药大学东直门医院的健脾益气摄血方。 其中，益气通阳汤是在四君子汤和桂枝汤的基础上加锁阳、淫羊藿、绵萆薢、穿山龙、巴戟天，益气摄血方为八珍汤基础上加用阿胶，健脾益气摄血方则是在四君子汤基础上加黄芪、阿胶、茜草。 在以上三个自拟方的临床观察和动物实验作用机制研究中，共同机制集中在中药能上调Foxp3 的表达，促进分泌IL-10 和TGF-β 等抑炎细胞因子，提高CD4+CD25+Treg 细胞比例，下调视黄酸相关的孤儿受体γt（RORγt）表达水平，抑制白细胞介素-17（IL-17）等促炎细胞因子的产生，降低Th17 细胞比例，抑制抗原提呈细胞的功能，抑制抗体产生，抑制免疫应答及诱导，调节外周免疫耐受，从而减少血小板破坏。此外，以上三个自拟方均由四君子汤加味而成，重视健脾益气的治疗大法；又因ITP 患者往往表现为一系列虚劳症状，故结合虚者补之、劳者温之的治则，临证用药宜温补不宜峻补，避免施以辛温燥烈之品耗气伤阴，虚劳更甚。 此外，阿胶为“血肉有情之品”，既能补血，使血能养气、载气，气与血相互滋生；又能止血，使气能摄血得以加强。 因此，在临证时注意灵活应用此类药物。

从单味中药的思路来看，以清热凉血、凉血止血类中药为主，核心的单味中药有仙鹤草、水牛角、墨旱莲、紫草、生地黄、女贞子，而频次较高的有仙鹤草、水牛角、黄芪。 仙鹤草是常用的止血药之一，临床上常用于治疗多种出血性疾病。 既往研究发现，仙鹤草水提取物可明显增强外源性凝血因子的活性，激活外源性凝血途径，缩短血浆凝血酶原时间，从而发挥止血作用，且作用呈剂量依赖性增强［17］。 刘睿等［18］在评价水牛角粉、热提液和冷浸液解热、镇静、促凝血作用的动物模型实验研究中，证明了水牛角粉、水牛角热提液均具有明显的解热、镇静作用，能缩短小鼠的出血时间，从而发挥凝血作用，而冷浸液解热作用较弱。 刘慧等［19］发现黄芪糖蛋白可提高Foxp3 的表达水平，提高Treg 细胞比例，降低RORγt的表达水平，降低Th17 细胞比例，恢复Th17/Treg 细胞之间的平衡。 由此可见，以上高频单味中药可通过改善凝血因子活血和凝血功能以及抑制血小板破坏，在紫癜病的中药治疗中发挥止血作用。

4 不足与展望

本研究主要通过文献摘要和关键词提取相关信息，从相对宏观角度对经典中药复方、现代中药复方和单味中药三方面进行中药治疗ITP 的数据挖掘，并非对所有纳入文献进行理法方药和药物关联等信息挖掘分析，尤其是在现代中药复方和单味中药方面，部分文献无自拟方名称，部分自拟方名称及具体药物组成亦并未在摘要和关键词中出现，以致提取的文本信息有限，但对明确中药治疗ITP 的发展趋势提供较为全面的参考依据和一定的指导价值。 传统医学治疗ITP 的思路清晰，优势突出，为ITP 的治疗提供更多选择方案。 相关的医疗和科研工作者较好地处理了中药传承与创新的关系，既彰显了经典中药复方治疗ITP 的特色，又突出了现代中药复方治疗ITP 的优点，从而最大限度地发挥了中医药力量。为更好地将中医药应用到ITP 的治疗中，相关医疗和科研工作者应当在以下几个方面持续改进：一是利用现代研究方法和技术，对涉及ITP 的相关经典书籍进行充分的挖掘整理，分析其治疗思路和有效药物；二是研制中药新处方（自拟方）要遵循中医药的基本理论和方法，从而更好地发挥药物疗效；三是要以患者为主，针对具体病情，在辨证论治的基础上采用个体化治疗方案；四是对于单味中药的开发利用，要注意靶向用药，针对ITP 的发病机制提取有效的药物成分；五是要将经典中药复方、现代中药复方、单味中药三者的研究结合起来，更好地发挥中医优势。