基于中医传承辅助平台探讨雷根平治疗肾性水肿的用药规律

王 梁 ，刘 力，雷根平 ，周锦涛

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046； 2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000）

肾性水肿是指由各种原发性或继发性肾脏疾病引起机体水钠潴溜、低蛋白血症或血管通透性增加，进而导致的组织疏松部位水肿，多从眼睑、颜面部或下肢部位开始，严重者波及全身，出现胸腹水等，是肾内科最常见的疾病之一［1］。 现代医学认为，本病病理机制比较复杂，西药治疗有一定疗效，但不良反应较大，停药后易反复。 中医药疗效肯定且不良反应小，因此利用中医理论对肾性水肿进行辨证施治显得尤为重要。 中医将本病归于水气病范畴，我国诸多经典医籍对其症状、病因、病机、治法、治则都进行了详尽的论述，但是目前关于本病的名医用药经验和用药规律研究相对不足，因此应用现代工具系统总结名中医治疗肾性水肿的临床用药规律，对进一步发挥中医药治疗本病的优势具有重要意义。

雷根平，主任医师，陕西省第三届名中医，陕西中医药大学硕士研究生导师，国家中医药管理局陕西省中医药管理局重点专科（中医肾病）学科带头人，第五批全国名老中医沈舒文学术思想继承人。 致力于肾病的中医治疗与研究近30 年，对各种急、慢性肾病治疗经验丰富，疗效卓著。 本研究将其在陕西中医药大学附属医院雷根平名医工作室医治肾性水肿有效的处方进行收集，并应用中医传承辅助平台（V2.5）进行统计、分析、归纳、整理，发掘其遣方用药的规律，总结其辨证论治的经验。

1 资料与方法

1.1 处方来源与筛选

收集雷根平2019 年8 月至2020 年8 月在陕西中医药大学附属医院雷根平名医工作室治疗肾性水肿的173 份病历，其中急性肾小球肾炎31 例，慢性肾小球肾炎90 例，肾病综合征52 例。

1.2 诊断标准

①中医标准：符合《中医内科学》水肿诊断标准［2］；②西医标准：符合《内科学》急性肾炎、慢性肾炎、肾病综合征诊断标准［1］。

1.3 纳入标准

①诊治患者符合上述中西医诊断标准；②对水肿改善有效的中药处方；③病历资料完整、可靠。

1.4 排除标准

①诊治患者服用中药期间使用其他利尿类药物；②诊治患者为非肾脏疾病引起的水肿；③诊治患者为孕期或哺乳期妇女。

1.5 药名规范

参照《中华人民共和国药典》［3］和《中药学》［4］，对所录病案中药名进行规范，如“黑顺片”改为“制附片”，“仙灵脾”改为“淫羊藿”，“薏仁”改为“薏苡仁”，“北柴胡”改为“柴胡”。

1.6 处方的录入与核对

将上述筛选的处方录入由中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台（V2.5）软件［5］。 为确保所录数据的准确性和完整性，数据录入后由两人进行核对，且至少核对两遍。 通过该软件“数据分析”版块中的“方剂分析”功能进行用药规律挖掘。

1.7 数据分析

通过中医传承辅助平台（V2.5），对雷根平治疗肾性水肿所用药物的性味归经、单味药物频次、高频药物组合、药物之间的关联规则及潜在新处方进行分析。

2 结果

2.1 药物的四气五味与归经分析

药物四气分析显示，温性药物使用频次最高，其次分别是寒性药物、平性药物、热性药物、凉性药物；药物五味分析显示，甘味药的使用频次最高，其次分别是苦味药物、辛味药物、酸味药物、涩味药物、咸味药物。 药物的归经分析显示，归脾经、肾经、肝经的药物运用频次居前3 位。 见表1、图1。

图1 雷根平治疗肾性水肿药物的归经

表1 雷根平治疗肾性水肿药物的四气五味

2.2 用药频次分析

173 个处方共用药182 味，其中使用频次＞50 的药物共19 味，包括黄芪、桂枝、茯苓、赤芍、荆芥等，见表2。

传统制造业产品，例如工程机械、港口机械、汽车、家用电器等，除了产品本身尺寸、样式种类繁多以外，每种产品零部件、原材料成百上千。这些材料有些是标准件，然而更多的是需要再加工的个性化配件。这些产品除了汽车和家用电器能够根据市场统计预测大规模量产外，类似港口机械产品，每一个项目都需要根据客户需求进行尺寸和参数定制。原材料的采购、再加工、组织生产、半成品库存、装配等所有关键环节的计划编制和生产周期控制想要得到及时准确的数据都是非常困难的。

表2 雷根平治疗肾性水肿使用频次＞50 的药物

2.3 基于关联规则的组方规律分析

根据所录入病历的样本量，设置软件支持个数为95，置信度为0.95，将药物组合出现的频次由高到低进行排序，常用的药物组合为黄芪、桂枝，黄芪、茯苓，桂枝、茯苓等，见表3。 药物组合关联规则见表4。 药物组合关联规则网络见图2。

图2 雷根平治疗肾性水肿药物组合关联规则网络图

表3 雷根平治疗肾性水肿使用频次≥95 的药物组合

表4 雷根平治疗肾性水肿药物的关联性分析（置信度≥0.95)

2.4 基于无监督熵层次聚类的新处方分析

在将相关度设置为8、惩罚度设置为2 提取出核心药物组合的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到12 个新处方，见表5。 新处方药物网络见图3。

图3 雷根平治疗肾性水肿新处方药物网络图

表5 基于无监督熵层次聚类的雷根平治疗肾性水肿的新处方

3 讨论

肾性水肿多因外感风寒湿热之邪、饮食劳倦、久病体虚等导致肺脾肾三脏失调，体内水液泛滥肌肤而发。 其起病或急或缓，容易反复，病程较长，缠绵难愈，常损及人体正气，导致久病多虚，因此众多医家认为该病多为本虚标实之证，虚在肺脾肾，其中以脾肾为主；实在风、湿、热、瘀等，其中瘀阻络脉尤其重要。 基于此，近现代医家针对本病病因病机，运用祛风通络、益气活血、化湿利水、健脾益肾等治法取得了较好的疗效［6］。 雷根平在系统总结前人经验的基础上，结合临床实际发展创新，形成了具有特色的辨证施治理论，临证用药严谨守正、灵活转圜，自拟芪地固肾方（黄芪、生地黄、芡实、荆芥、白花蛇舌草、丹参）目前已制成陕西中医药大学第一附属医院院内制剂，广泛应用于急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾病综合征等疾病的治疗，临床疗效肯定，受到患者的普遍好评。

3.1 药物四气、五味与归经分析

雷根平治疗肾性水肿所用药物四气中温性占最多，寒性药次之；五味之中以甘、苦、辛味药使用频率较高；归经之中脾经、肾经居于前2 位。人体水液输布代谢需要通过阳气的升腾气化主持和调节，阳气虚损是肾性水肿发病的主要病因病机之一，中医药性理论认为温能扶正补虚，雷根平善用温性药物补少火而生气，助肾阳而利水，通经络而活血。 同时谨守阴平阳秘之大法，为防温性太过而转热化燥，常以寒性之品佐之。

甘能补益和中、止痛缓急，苦能清热燥湿、泄浊利水，辛能解表发散、行气活血，辛甘苦同用具有固本扶正、清泄湿浊、发散行气的作用，补正气而不滋腻，泄湿浊而不伤正。 《景岳全书》也提出：“水肿证以精血皆化为水，多属虚败，治宜温脾补肾，此正法也。”［7］雷根平在治疗肾性水肿的过程中注重培补先后天之本，因此多以入脾肾二经之药组方，达健脾渗湿利水、温肾助阳利水的治疗目的。

3.2 高频药物分析

本次数据挖掘结果表明，雷根平治疗肾性水肿使用频次居前19 位的药物有黄芪、桂枝等。 主要可以分为补肾助阳利水、健脾渗湿利水、解表行气利水、活血化瘀利水、养阴补血5 类药物。 其中黄芪使用频次居于首位，清代医著《冷庐医话》中曾记载使用黄芪治疗水肿的案例，受此启发，雷根平在治疗肾性水肿的过程常使用大剂量生黄芪（60～200 g），每获良效［8］。 中医历来注重药物的量效关系研究，不同剂量的黄芪应用于临床上，其功效偏重有所不同。 雷根平在长期的临床工作中观察总结得出，若患者晨起眼睑水肿，其余部位水肿表现不明显，生黄芪一般用60 g；若患者除晨起眼睑部水肿外兼有疲乏无力症状，则生黄芪用量一般为90 g；若患者颜面部及双下肢水肿明显，则用至120 g；若患者周身水肿并伴有明显的全身症状，如疲乏无力、平素易感冒、食欲不振、大量蛋白尿等，则生黄芪最多可用至200 g，以进一步加大其补气健脾、益卫固表、利水消肿的作用。 现代药理学研究表明，黄芪不仅有明显的利尿作用，还具有调节肾小球疾病患者蛋白质、水钠和脂质代谢紊乱，提高血浆白蛋白水平，减少尿蛋白，改善肾小球滤过屏障，保护肾功能的积极作用［9］。 另外有动物实验证明，大剂量黄芪可以降压，治疗肾性水肿合并高血压效果较好［10］。

桂枝是使用频次仅次于黄芪的药物，《本经疏证》中提出桂枝具有“和营，通阳，利水，下气，行瘀，补中”的作用［11］，桂枝与黄芪、茯苓、炒白术、党参等药物配伍，在补气健脾的同时助阳化气，通过加强机体的升腾气化调节人体水液输布代谢，达到利水消肿的目的。 其中桂枝与茯苓相使配伍，可温阳利水，具有较强的利水除湿作用［12］。 根据刘新等［13］研究报道，桂枝、茯苓配伍与速尿相比，小鼠利尿更持久。

除此之外使用频次较高的还有赤芍、牡丹皮、白花蛇舌草等活血化瘀利水类中药。 《金匮要略》载：“血不利则为水”，肾脏病的高凝状态是其病情不断加重恶化的重要病理因素［14］，因此雷根平在治疗肾性水肿时注重活血化瘀以利水消肿。 白花蛇舌草具有清热解毒、利湿消肿、活血消瘀之功效，在临床广泛应用于水肿、淋证、尿浊、尿血等肾脏疾病的治疗。肾性水肿往往病程较长，缠绵反复，容易导致脏腑功能低下，阴阳气血失调，血液运行不利，雷根平在长期临床实践中发现，白花蛇舌草用于治疗肾性水肿时剂量须大，往往用至30 g 才能发挥其活血利水消肿的功效，否则无法取得满意疗效。 有学者在研究中发现，白花蛇舌草具有解除血管痉挛、抗凝、改善微循环、增加肾小球滤过率、增加肾血流量、降低尿蛋白、促进白蛋白合成、减轻肾脏病理损害、保护和促进肾组织结构的修复和再生作用［15］。

3.3 高频药物组合分析

高频药物组合与高频药物基本一致，主要由黄芪、茯苓、桂枝、赤芍、荆芥、牡丹皮、白花蛇舌草、芡实等药物相互组合而成，如黄芪-桂枝、黄芪-茯苓、桂枝-茯苓等。

出现频次最高的药物组合为黄芪-桂枝。 二者配伍始见于《金匮要略》黄芪桂枝五物汤。 黄芪健脾益气、利水消肿，桂枝辛散温通、营卫同调，二者相配，桂枝辛温发散，使水湿之邪由汗而去，黄芪利水消肿，使水湿之邪由小便而下，阖“开鬼门，洁净府”之意。 张大宁在临床研究中发现，黄芪除补气健脾、益卫固表、利水消肿、托毒生肌等功效外，还可活血利水［16］，配伍桂枝温通经脉，可加强其活血化瘀的作用，含“去菀陈莝”之理。 而且根据现代研究，黄芪-桂枝配伍后更有助于黄芪有效成分的煎出［17］。

另外一组常用药物配伍为黄芪-荆芥。 赵绍琴［18］认为荆芥有清宣、发表、祛风、理血、解郁、升和的功效，属于中药风药范畴。 其味辛而性温，辛可行散，温能宣通，可在宣发肺气、畅达气机以化水湿痰饮的同时温脾暖肾、胜湿利水，祛除表里之湿邪。 除此之外，荆芥可通过调理气机而疏通脏腑经络气血，畅达气血运行，发挥祛风活血、化瘀利水作用。 荆芥与黄芪相伍既能健脾益气固表，又能祛风发散清宣，如此固散相因可使益气而无满中之虑，发散而无伤正之忧，且可行血活血化瘀利水，改善肾性水肿症状。

3.4 新处方分析

处方1、处方3、处方8 侧重于清热除湿。 其中处方1、处方8 中配伍五味子、知母，于清热燥湿中兼滋阴润燥，具有利水而不伤阴的特点。 处方3 中薏苡仁生炒共用，生薏苡仁长于祛水消肿而寒凉之性较过，久用或大量使用可伤及脾胃，在经过炒制之后可减少其寒性，增强健脾除湿、和中止泻的作用［19］。 雷根平同用生薏苡仁与炒薏苡仁，可在祛水消肿的同时健中补脾，如此消补同用，可见其处方用药之严谨。

处方4、处方6 侧重于健脾燥湿。 其中处方4 中用地龙，雷根平在临床应用中常用其与全蝎相配伍，将二者焙干研末冲服，多用于治疗肾性水肿兼有蛋白尿时。

处方5、处方7 侧重于祛风利水，其中处方5 较处方7 活血化瘀作用略强。 处方7 使用钩藤、威灵仙、络石藤等藤类药物，在加强其宣畅气机、逐邪外出、胜湿利水作用的同时，可祛风胜湿、通痹止痛，在肾性水肿且关节、腰膝疼痛等症状较明显时可选用。

处方9、处方12 整体由雷根平治疗肾性水肿常用处方芪地固肾方（黄芪、生地、芡实、荆芥、白花蛇舌草、丹参）化裁而来。 相比较而言，处方9 活血化瘀、利水消肿作用较处方12 更强，处方12 注重对肝肾的调护。

处方2 由四物汤化裁而来，具有补血活血、行气利水的作用。

处方10 寒热并用，于温肾助阳的制附片、细辛、干姜中佐以黄连，以使本方温而不燥。 但方中细辛一药属于马兜铃科药物，具有一定的肾毒性，在临床应用过程中应审证辨病，谨慎使用，注意用药剂量及服药疗程，密切关注肾功能变化。

处方11 为石斛、瓜蒌、炒枳壳、炮姜。 养阴清热、温中行气，在肾性水肿后期，因水液停滞，输布障碍，而出现阴虚有热症状时可选用。

综上，通过利用中医传承辅助平台（V2.5）对雷根平治疗肾性水肿处方用药规律进行系统、全面分析，可知雷根平善于从调理脾肾以及行气、活血、利水等角度综合用药治疗肾性水肿。 但通过无监督的熵层次聚类算法系统分析出来的新处方仍需进一步临床观察、实验研究和评判，科学有效地将名老中医的学术思想传承发扬，进而推动中医药事业的发展。