加味补中益气汤联合戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片治疗女性肾阴虚肝郁型更年期综合征的临床疗效观察

王燕，郗轶楠，张娜，孙星，翟琪

作者单位：唐山市人民医院妇产科，河北 唐山 063000

更年期综合征为女性绝经前后卵巢功能衰退、雌激素分泌功能下降产生多种临床症状，如自主神经系统、下丘脑内分泌、免疫功能紊乱，易诱发心理、精神疾病，引起潮热、出汗、抑郁、失眠等，严重影响女性身心健康，不及时治疗会产生生理功能障碍、器质性病变［1-2］。西医常予以激素替代疗法（HRT）治疗，可纠正代谢紊乱，戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片为激素替代药物，由雌、孕激素复合包装，提高血液中雌激素含量，在不影响正常排卵情况下模拟月经周期，改善症状，但会引起头痛、腹胀、恶心、过敏反应等不良反应［3-4］。自古中医药在妇科疾病治疗中取得较好疗效，中医学中女性更年期综合征属“绝经前后诸证”“脏躁”“郁证”等范畴，根本病机为肾虚肝郁，肾气不足、精血不足、肝失濡养、肝气郁结、脑神失养，治疗原则为滋肝补肾、宁心安神［5］。补中益气汤是中药制剂，调节气机升降、维持脾胃纳谷运化，具有补益脾胃、疏理气机功效［6］。但目前加味补中益气汤联合戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片治疗女性肾阴虚肝郁型更年期综合征，对内分泌激素血清促卵泡激素（FSH）、黄体生成激素（LH）表达的改善作用尚无足够研究证据。本研究探讨加味补中益气汤联合戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片治疗女性肾阴虚肝郁型更年期综合征的临床疗效及对病人FSH、LH表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料按随机数字表法将2019年4月至2021年1月唐山市人民医院收治的198例女性肾阴虚肝郁型更年期综合征病人分入观察组与对照组，各99例。对照组年龄范围为45～55岁，年龄（49.13±5.02）岁，病程范围为3个月至3年，病程（13.24±2.44）个月，绝经前56例、绝经后43例。观察组年龄范围为45～53岁，年龄（49.15±5.03）岁，病程范围为3个月至3年，病程（13.30±2.41）个月，绝经前54例、绝经后45例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

样本量估算：置信区间为95%，统计检验效能为90%，根据既往研究经验，如果联合治疗的临床疗效能够提高20%，参与既往文献［5］戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片治疗更年期综合征的临床疗效为70%，则至少共需要入组140例病人。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照《中华妇产科学》［7］中更年期综合征相关标准，临床表现：症状轻微者潮热、出汗，持续≥2 min，严重者1 d内出现多次，夜间、应激状态下易出现；皮肤变薄、瘙痒、有蚁走感；抑郁、失眠、激动、焦虑；心悸、假性心绞痛、胸闷；关节变形、腰酸背痛、夜间抽筋；阴道干涩瘙痒、性交困难、尿频尿急；FSH、LH升高，雌二醇（E2）下降。

中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［8］中肾阴虚肝郁型辨证标准，主证：月经紊乱、潮热汗出、抑郁多虑、急躁易怒，次症为：阴道干涩、耳鸣眩晕、腰膝酸软、心悸失眠、胸胁胀痛，舌质暗红，苔薄，脉沉弱。

主证3项加次症2项加舌脉即可诊断。

1.3 纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准①符合上述西医、中医诊断标准；②对本研究药物使用无禁忌史；③病人或其近亲属签署知情同意书。

1.3.2 排除标准①出现严重器质性心肝肺肾功能不全疾病；②合并造血、免疫系统和恶性肿瘤者；③近期使用过激素类药物，影响血清生殖内分泌激素、免疫、神经功能药物者；④双侧卵巢肿瘤、早衰、切除，阴道不明原因不规则出血者；⑤中途退出、依从性差者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组病人接受戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片（克龄蒙，拜耳医药保健有限公司广州分公司，批号J20171040，21片）口服治疗，1片/天，按照11片戊酸雌二醇片、10片雌二醇环丙孕酮片的顺序，无间断服用21 d。

1.4.2 观察组在对照组治疗基础上联合加味补中益气汤治疗，方药组成如下：党参、熟地黄、黄芪各25 g，白术、茯苓各20 g，陈皮、半夏各15 g，升麻、山药、当归各10 g，柴胡、炙甘草6 g，根据症状加减药物，烦躁者加枸杞、麦芽20 g，茯苓、栀子各10 g，大枣4枚，出汗者加浮小麦20 g、白芍10 g，月经紊乱者加阿胶、海螵蛸各15 g。冷水浸泡后煎服，1剂/天，早中晚3次分服，连续服用20 d，随访。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候评分［8］包括月经紊乱、潮热汗出、急躁易怒、阴道干涩、腰膝酸软、舌质暗红苔薄等，评分为0～6分，分数越高症状越严重。

1.5.2 Kupperman积分［9］采用女性绝经期自测表（Kupperman改良评分）评估病人治疗前后临床症状改善情况，潮热汗出：基本分4分，烦躁、激动、耳鸣、性交痛、泌尿系统障碍、多梦失眠、感觉异常：基本分为2分，头痛、眩晕、心悸、抑郁、皮肤蚁行感、肌肉关节痛基本分1分。程度评分：经常出现、不能自控、严重影响生活需求、需服药计为3分，经常性出现、可以忍受计为2分，偶有发生为1分，无症状计为0分。程度评分×基本分＝症状评分。

1.5.3 血清FSH、LH［10］于治疗前一天和治疗结束最后一天早晨8：00～8：30，抽取病人5 mL空腹时前臂静脉血（有月经者在月经第3～5天抽取，绝经者治疗前后抽取），3 000 r/min离心后吸取血清，置于冰箱保存待测，通过Elecsys2010电化学发光全自动免疫分析仪，采用电化学发光法检测血清FSH、LH、E2水平。

1.5.4 不良反应观察两组病人在治疗过程中的不良反应事件，包含恶心呕吐、头晕、乳房肿胀、失眠、皮疹、阴道点状出血、体质量异常改变。

1.6 疗效判定标准参照《中医病症诊断疗效标准》［11］评定治疗效果，判定标准：（1）痊愈：病人自觉症状消失，Kupperman积分减少≥95%；（2）显效：病人自觉大部分症状显著减轻，Kupperman积分减少70%～95%；（3）有效：症状部分改善，Kupperman积分减少30%～70%；（4）无效：症状未缓解，甚至加重，Kupperman积分减少≤30%。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.7 统计学方法统计软件采用SPSS 23.0，运用两独立样本t检验及配对t检验比较年龄、病程、中医证候评分、Kupperman积分、血清FSH、LH等以±s描述的计量资料，运用四格表χ2检验比较性别、治疗总疗效、不良反应等以例（%）描述的计数资料，双侧检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较治疗后，与对照组（70.70%）相比，观察组总有效率（90.90%）更高（χ2=13.03，P＜0.05），见表1。

表1 肾阴虚肝郁型更年期综合征198例临床疗效比较/例（%）

2.2 两组治疗前后中医证候评分比较治疗前两组月经紊乱、潮热汗出、急躁易怒、阴道干涩、腰膝酸软、舌质暗红苔薄等中医证候评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组各项中医证候评分均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 肾阴虚肝郁型更年期综合征198例中医证候评分比较/（分，±s）

表2 肾阴虚肝郁型更年期综合征198例中医证候评分比较/（分，±s）

注：①与同组治疗前相比，P＜0.05。

组别对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后两组比较t，P值治疗前治疗后例数99 99月经紊乱5.63±0.86 3.76±0.48①5.61±0.85 2.77±0.41①0.17，0.869 15.60，＜0.001潮热汗出5.40±0.74 3.56±0.43①5.48±0.72 2.60±0.31①0.77，0.442 18.02，＜0.001急躁易怒4.78±0.50 3.13±0.39①4.73±0.53 2.42±0.28①0.68，0.496 14.71，＜0.001阴道干涩4.51±0.41 2.75±0.31①4.56±0.39 2.11±0.24①0.88，0.380 16.24，＜0.001腰膝酸软3.78±0.31 2.38±0.23①3.80±0.32 1.66±0.19①0.45，0.656 24.01，＜0.001舌质暗红苔薄3.53±0.28 2.00±0.19①3.56±0.30 1.28±0.12①0.73，0.467 31.88，＜0.001

2.3 两组治疗前后Kupperman积分比较治疗前观察组与对照组Kupperman积分分别为（28.40±5.14）分、（28.45±5.37）分，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组Kupperman积分均降低，且观察组 低 于 对 照 组［（6.45±1.32）比（12.42±3.42），t=16.20，P＜0.05］。

2.4 两组病人治疗前后血清FSH、LH水平比较治疗前两组病人血清生殖内分泌激素指标FSH、LH、E2水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血清FSH、LH水平降低，E2水平升高，且观察组血清FSH、LH水平低于对照组，E2水平高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 肾阴虚肝郁型更年期综合征198例治疗前后血清FSH、LH、E2水平比较/±s

表3 肾阴虚肝郁型更年期综合征198例治疗前后血清FSH、LH、E2水平比较/±s

注：FSH为促卵泡激素，LH为黄体生成激素，E2为雌二醇。

组别对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后两组比较t，P值治疗前治疗后例数99 99 FSH/（U/L）75.01±6.43 43.59±4.28 74.96±6.45 31.34±3.22 0.06，0.956 22.76，＜0.001 LH/（U/L）47.07±5.41 34.98±4.20 47.04±5.44 26.33±3.17 0.04，0.969 16.58，＜0.001 E2/（mg/L）8.35±0.88 17.05±2.64 8.37±0.87 23.57±3.46 0.16，0.872 14.91，＜0.001

2.5 两组不良反应比较与对照组（13.13%）相比，观察组不良反应发生率（4.04%）更低（χ2=4.30，P=0.038），见表4。

表4 肾阴虚肝郁型更年期综合征198例不良反应发生率比较/例（%）

3 讨论

更年期综合征为女性正常生理变化过程，绝经前后，月经和生殖能力即将消失，由于个人体质、生活、工作境遇等因素有差异，部分女性脏腑功能紊乱，气血、阴阳失调，出现一系列症候［12］。中医中属“经断前后诸证”等范畴，女性发育、生殖、衰老都和肾有关，所以本病征型多为肾阴虚型，肾气不足，肾藏精、精生髓，则气血两虚、天癸渐竭，中医传统理论证实肝肾同源，肾阴亏虚、水不涵木致肝阴不足，肝藏血、主疏泄、调畅情志，肝血不足、肝郁气滞，导致烦躁易怒、情志抑郁、失眠多梦、胸胁胀痛等。更年期综合征为本虚标实之症，本在肾，标在肝，治疗原则为调理阴阳、滋阴补肾、疏肝解郁，本研究以中医辨证用药原则为出发点，再根据病人兼夹症状遣方用药［13-14］。

目前西医主张激素替代疗法治疗女性更年期综合征，戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片为常用激素替代药物，促进血液中雌激素含量升高至早卵泡水平，满足各器官正常生理功能所需激素，改善围绝经期月经异常，避免绝经后泌尿生殖道萎缩；但女性子宫内膜含雌激素受体，对内源、外源性雌激素发生增生效应，短期应用致乳房胀痛、阴道不规则出血等，长期应用提高心血管疾病发生风险，诱发子宫内膜增生、乳腺癌等疾病，降低用药依从性［15］。

本研究观察组加用加味补中益气汤治疗，汤方中黄芪为君药，大补脾气；党参、白术为臣药，党参健脾益气，加强补气之功；当归养血生气、活血化瘀、补血止痛；脾虚气陷，柴胡可调达肝气、疏肝解郁，升麻、柴胡升阳举陷；佐以陈皮理气消滞；熟地黄可填精益髓、益阴养血，炙甘草通阳复脉、益气滋阴，山药补肾健脾、益气养阴；甘草和中，调和诸药、滋阴补肾；诸药联合共奏补脾益气、益气升阳、滋阴清热之效［16］。加味应用于肾阴肝郁证型时，茯苓可利水渗湿、泻肾经虚火，白芍养血调经、平抑肝阳、敛阴止汗，山茱萸补肝益肾，枸杞滋肝明目、补肾益精，浮小麦益气固表、除虚止汗，栀子清热泻火、利湿凉血，可补肾调肝、扶正祛邪。既往药理学研究证实，熟地黄可增强机体免疫功能，抑制自由基氧化损伤生物膜脂质，抗氧化、突变，造血；当归可双向调节子宫收缩，有效抗炎、抗氧化、抗血小板聚集，保护心、肝、肾；白芍促进机体分泌雌激素和雌二醇合成，白芍总苷加强巨噬细胞吞噬作用提高免疫力，抑制烦躁易怒情况；茯苓、山药可延缓衰老、调节免疫力；柴胡可缓解经前期紧张、改善月经不调等妇科症状［17］。

更年期病人卵巢功能异常，卵泡发育渐止，性激素水平下降，性激素广泛分布在各组织、器官中，靶器官、组织发生功能及组织形态学改变，产生更年期综合征症状；下丘脑-垂体-卵巢轴（H-P-O）和女性发育、生殖有关，H-P-O失衡，植物神经中枢引起各脏器功能障碍；下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），刺激腺垂体释放更多LH、FSH，卵巢性激素对以上生殖内分泌激素均具有负反馈调节作用，使LH、FSH水平升高、E2水平降低。E2下降，免疫细胞生理剂量刺激不足，雌激素受体下降，免疫活性下降；下丘脑内源性阿片肽活性降低，视前区散热中枢障碍，引起血管异常扩张和潮热汗出，还导致神经递质代谢异常，致情志不舒［18］。所以LH、FSH、E2是评价生殖内分泌系统功能的重要指标［19］。既往研究证实，采用Kupperman评分可判断更年期综合征症状严重程度，以此选择合适的治疗方法［20］。

本研究结果显示，治疗后，与对照组（70.70%）相比，观察组总有效率（90.90%）更高（P＜0.05），且两组月经紊乱、潮热汗出、急躁易怒、阴道干涩、腰膝酸软、舌质暗红苔薄等各项中医证候评分均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），提示加味补中益气汤联合戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片治疗女性肾阴虚肝郁型更年期综合征疗效显著，可降低中医证候评分。本研究结果显示，治疗后两组Kupperman积分均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），提示加味补中益气汤联合戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片治疗女性肾阴虚肝郁型更年期综合征可显著缓解病人病情严重程度，改善临床症状。本研究结果显示，治疗后两组血清FSH、LH水平降低，E2水平升高，且观察组血清FSH、LH水平低于对照组，E2水平高于对照组（P＜0.05），提示两组均可有效改善病人内分泌激素水平，观察组加服加味补中益气汤后疗效更显著。本研究结果显示，与对照组（13.13%）相比，观察组不良反应发生率（4.04%）较低（P＜0.05），提示中西药联合治疗不良反应少，安全性高。本研究存在的局限性，一是补中益气汤偏温补，治疗证型有一定局限；二是并未作长期6个月或1年的随访结果报道，有待下一步观察长期治疗效果。

综上所述，加味补中益气汤联合戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片治疗女性肾阴虚肝郁型更年期综合征疗效显著，可降低中医证候评分，缓解病人病情严重程度，降低血清FSH、LH水平，升高E2水平，改善生殖内分泌系统功能，且不良反应少，安全可靠。