艾地苯醌联合丙戊酸钠治疗癫痫疗效及安全性Meta分析

陈路佳，刘清芳，孙 超，范开华，崔健毓

（成都京东方医院药剂科，四川 成都 610219）

近年来，癫痫对患者认知功能与生活质量的影响越发受到医学界的关注［1］。癫痫所致认知功能受损程度和临床表现的个体差异大，丙戊酸钠为广谱抗癫痫药物，对肌阵挛性、局限性及混合性癫痫发作的症状控制均有一定疗效，但对患者的认知功能损害无改善作用［2-3］。艾地苯醌为新型线粒体靶向治疗药，可透过血脑屏障，具有保护脑神经和激活脑代谢的双重作用，现广泛应用于治疗线粒体功能相关疾病［4-6］。有研究显示，血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）、脑源性神经营养因子（BDNF）等因子表达不足与癫痫患者的认知障碍密切相关［7］。本研究旨在评估艾地苯醌联合丙戊酸钠治疗癫痫的随机对照试验（RCT），分析其在改善癫痫患者认知功能和提高生活质量方面的疗效和安全性，以期为临床用药的选择提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索Cochrane、PubMed、Embase、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数据库、维普（VIP）数据库、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）。中文检索主题词为“艾地苯醌”“丙戊酸钠”“癫痫”“随机”“对照”“安慰剂”等；英文检索主题词为“idebenone”“raxone”“sodium valproate”“epilepsy”“RCT”“randomized controlled trial”等。检索时间除Cochrane为自建库起至2021年第4期外，其余均为自建库起至2022年2月。研究类型为RCT，分配是否隐藏、盲法实施情况、语种均不限。

1.2 选择依据

病例纳入标准：符合国际抗癫痫联合会制订的原发性癫痫诊断标准［1，8］或《临床诊疗指南·癫痫病分册》的癫痫诊断标准［9］；经规律性抗癫痫治疗后癫痫症状得到控制；颅内无器质性病变。遵循医学伦理规范并经医院医学伦理委员会批准，患者知情同意。

病例排除标准：伴抑郁或焦虑；既往颅内病变病史；对酒精、药物依赖性成瘾；妊娠期或哺乳期；对本研究拟用药物过敏。

干预措施：丙戊酸钠组口服丙戊酸钠，20～30 mg/kg，每天3次；联合治疗组在丙戊酸钠组的基础上，加服艾地苯醌，每次30 mg，每天3次。两组均持续治疗3个月。

1.3 文献筛选及质量评价

利用Endnote管理检索得到的文献，依据前述标准，由2名研究人员独立筛选文献，并对纳入文献交叉审核，如存在争议，应进行共同商议或参考第3名研究人员的意见。提取文献内容包括第一作者、发表时间、病例样本量、干预措施、疗程、结局指标等，如文献数据不全或存在错误，尽量联系原作者获取。根据Cochrane手册6.2［10］方法学质量评价标准评估纳入文献质量，评价内容包括随机方法、隐藏分配方式、盲法、数据完整性、试验结果报道及其他可能存在的偏倚。对存在失访研究对象的试验，评估失访原因并明确是否开展意向性（ITT）分析。

1.4 数据处理

采用RevMan 5.41软件进行Meta分析。非连续型变量采用比值比（OR）或相对危险度（RR）统计分析效应量，连续型变量采用均数差（MD）统计分析效应量，以95%置信区间（CI）为可信区间。对纳入文献的异质性行χ2检验。异质性（包括临床异质性或方法学异质性）具有统计学意义（P＜0.1，I2＞50%）时，采用亚组分析，排除异质性后，采用随机效应模型分析；异质性无统计学意义（P＞0.1，I2＜50%）时，采用固定效应模型分析。采用倒漏斗图检验发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索获得651篇文献。依照流程（见图1）筛选，最终纳入12篇文献［11-22］，共12个RCT，涉及924例患者，联合治疗组463例，丙戊酸钠组461例。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本特征

纳入文献的基本信息见表1（结局指标，①为认知功能，②为生活质量，③为血清学指标，④为治疗有效率，⑤为ADR发生率）。纳入文献的方法学质量评价结果见表2，其中周丽等［20］的研究中2例患者观察期内癫痫复发，1例未完成随访；郭章玉等［22］的研究中12例患者观察期内癫痫复发，6例未完成随访。但两者均进行了意向性（ITT）分析。纳入文献偏倚风险评估图见图2。

表1 纳入文献的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 认知功能

简易智能精神状态检查量表（MMSE）评分：有8篇文献［11-15，18，21-22］报道。采用效应量为MD，异质性检验结果P＞0.1，I2=30%，表明异质性较小，采用固定效应模型分析。结果显示，联合治疗组MMSE评分改善情况显著优于丙戊酸钠组［MD=2.30，95%CI（1.89，2.70），P＜0.01］，详见图3。

表2 纳入文献的方法学质量评价Tab.2 Methodological quality assessment of included studies

图2 纳入研究偏倚风险评估图Fig.2 Bias risk assessment of included studies

蒙特利尔认知估量表（MoCA）评分：有3篇文献［16-17，20］报道。采用效应量为MD，异质性检验结果P＞0.1，I2=0，表明异质性较小，采用固定效应模型分析。结果显示，联合治疗组MoCA评分改善情况显著优于丙戊酸钠组［MD=5.39，95%CI（4.34，6.43），P＜0.01］，详见图4。

威斯康星卡片分类测验（WCST）评分：有5篇文献［13-15，21-22］报道了持续错误数和随机错误数。采用效应量为MD，异质性检验中，WCST评分持续错误数，P＜0.1，I2=82%，表明异质性较大；随机错误数，P＞0.1，I2=41%，表明异质性较小，故分别采用随机效应模型和固定效应模型分析。结果显示，联合治疗组WCST评分持续错误数［MD=-8.90，95%CI（-11.87，-5.94），P＜0.01］和随机错误数［MD=-5.93，95%CI（-6.66，-5.20），P＜0.01］改善情况均显著优于丙戊酸钠组，详见图5、图6。

2.3.2 生活质量

图3 MMSE评分的Meta分析森林图Fig.3 Meta-analysis forest plot：Comparison of MMSE scores

图4 MoCA评分的Meta分析森林图Fig.4 Meta-analysis forest plot：Comparison of MoCA scores

图5 WCST评分持续错误数的Meta分析森林图Fig.5 Meta-analysis forest plot：Comparison of continuous error number in the WCST

图6 WCST评分随机错误数的Meta分析森林图Fig.6 Meta-analysis forest plot：Comparison of random error number in the WCST

图7 QOLIE-31评分的Meta分析森林图Fig.7 Meta-analysis forest plot：Comparison of QOLIE-31 scores

有8篇 文 献［11-14，16-18，22］报 道。其 中 有5篇 文献［13-14，17-18，22］报道癫痫患者生活质量量表-31（QOLIE-31）评分。采用效应量为MD，异质性检验结果P＜0.1，I2=93%，表明异质性较大，采用随机效应模型分析。结果显示，联合治疗组QOLIE-31评分改善情况显著优于丙戊酸钠组［MD=5.69，95%CI（2.25，9.13），P＜0.01］，详见图7。

2.3.3 血清学指标

IGF-1水平：有5篇文献［15，17-19，21］报道。采用效应量为MD，异质性检验结果P＞0.1，I2=0，表明异质性较小，采用固定效应模型分析。结果显示，联合治疗组IGF-1水平改善情况显著优于丙戊酸钠组［MD=28.65，95%CI（26.55，30.76），P＜0.01］，详见图8。

BDNF水平：有4篇文献［15，17-18，21］报道。采用效应量为MD，异质性检验结果P＞0.1，I2=39%，表明异质性较小，采用固定效应模型分析。结果显示，联合治疗组BDNF水平改善情况显著优于丙戊酸钠组［MD=2.03，95%CI（1.48，2.58），P＜0.01］，详见图9。

图8 IGF-1水平的Meta分析森林图Fig.8 Meta-analysis forest plot：Comparison of IGF-1 levels

图9 BDNF水平的Meta分析森林图Fig.9 Meta-analysis forest plot：Comparison of BDNF levels

图10 临床有效率的Meta分析森林图Fig.10 Meta-analysis forest plot：Comparison of clinical efficacy

图11 ADR发生率的Meta分析森林图Fig.10 Meta-analysis forest plot：Comparison of the incidence of ADR

2.3.4 临床有效率

有4篇文献［11，14，18-19］报道。采用效应量为RR，异质性检验结果P＞0.1，I2=0，表明异质性较小，采用固定效应模型分析。结果显示，联合治疗组有效率显著高于丙戊酸钠组［RR=1.26，95%CI（1.15，1.38），P＜0.01］，详见图10。

2.3.5 ADR发生率

有8篇文献［11-12，14-15，17-18，20，22］报道。其中王亮［14］报道了治疗期间定期行血尿常规、肝肾功能检测，所有患者均未见明显ADR，郭章玉等［22］未对ADR发生情况进行详细描述。采用效应量为OR，异质性检验结果P＞0.1，I2=35%，表明异质性较小，采用固定效应模型分析。结果显示，联合治疗组和丙戊酸钠组之间ADR发生率差异无统计学意义［OR=1.02，95%CI（0.59，1.78），P=0.94］，详见图11。

2.4 敏感性分析和发表偏倚评价

在各项Meta分析结果结局指标的基础上，进一步纳入开展ITT分析研究的失访患者数据和分别去除单一指标后进行敏感性分析。上述Meta分析敏感性分析结果与原Meta分析结果无显著差异，表明各项Meta分析结果稳定性好。ADR发生率研究（不包括文献［14］和［22］）的倒漏斗图基本对称（见图12）。联合治疗组ADR发生率高于丙戊酸钠组的报道略多于联合治疗组ADR发生率偏低的报道，表明发表偏倚风险可能性较低。

图12 ADR发生率倒漏斗图Fig.12 Inverted funnel plot of the incidence of ADR

3 讨论

3.1 疗效

艾地苯醌为可透过血脑屏障的线粒体靶向治疗药物，影响线粒体电子链传导，清除氧自由基，可保护脑神经，改善癫痫患者脑缺血状态的代谢情况［23-24］，还可有效提高血清IGF-1及BDNF水平［25］。本研究结果显示，联合治疗组患者的多项结局指标均明显优于丙戊酸钠组。表明艾地苯醌作为新型脑保护剂，辅助治疗癫痫有效。

3.2 安全性

查阅艾地苯醌片药品说明书得知其ADR发生率约为3%，临床常见的有皮疹、食欲不振、恶心、腹泻、兴奋、头晕、失眠和过敏反应等，偶见白细胞减少和肝功能损害。本研究中8篇文献报道了ADR发生率，Meta分析结果表明联合治疗组与丙戊酸钠组ADR发生率差异无统计学意义。报道的ADR有失眠、头晕和胃肠道不适等，均属药品说明书范围内的轻微ADR且可耐受，与杨红彦等［26］报道的结果相似，表明艾地苯醌联合丙戊酸钠治疗癫痫安全性良好。

3.3 局限性

1）对照干预措施：仅3篇文献［11，14，19］治疗方式包括常规治疗（调血脂、降血压、降低颅内压等）。2）纳入指标：生活质量改善研究，柳明德等［11］报道了生活质量评定简表评分改善；屈凯旋［12］报道了日常生活能力评分改善。2篇文献［12，20］报道了血清神经元特异性烯醇化酶水平改善。上述指标未纳入结局指标，但不否定其重要性。

3.4 建议

为减少回顾性研究方法学等不足对研究质量造成的影响，建议今后开展大样本、多中心的高质量RCT，后续临床试验应选择并阐述正确的随机方法，应用盲法，采用相同可控的干预措施等，以降低研究结果的偏倚风险。受限于研究数量和研究质量的不足，上述结论尚需更多高质量研究予以验证。