刘俊平：扩大慢性乙型性肝炎抗病毒治疗适应证

本刊记者：陈词

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刘俊平：河南省人民医院感染科病区主任，副主任医师，河南省人民医院住院医师规范化培训内科基地教学主任。中华医学会肝脏病学分会青年学组委员，河南省医学会感染病学分会委员兼秘书，河南省医学会肝病学分会肝衰竭学组副组长，河南省微生物学会临床微生物专业委员会常务委员，河南省医院协会抗菌药物合理应用管理分会常委兼秘书。《中华传染病杂志》通讯编委。

记者问：中华医学会肝病学分会于2022年2月份发布了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，以下简称《专家意见》。为什么要扩大抗病毒适应证？

刘俊平教授：乙型肝炎病毒感染是导致肝硬化、肝癌的最常见原因之一，通过积极有效抗病毒治疗，最大限度抑制病毒复制，降低肝硬化、肝癌等终末期肝脏疾病的发生，提高患者生存质量。2019年《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，与2015年版指南相比，抗病毒治疗适应证均已经逐步放宽，但是仍有更多患者因为不符合指南规定的抗病毒治疗标准而未能接受抗病毒治疗，从而导致疾病进展。比如美国一项研究，通过对369例HBsAg阳性者前瞻性随访7年，发现40%-80%的HCC和30%-73%的非HCC 肝病相关死亡者不符合现有抗病毒治疗适应证。目前慢乙肝治疗领域另外一个热点问题，也即低病毒血症（LLV）的最新研究也从另外一方面佐证了扩大抗病毒适应证的必要性。

记者问：请您具体谈谈低病毒血症（LLV）的最新研究进展。

刘俊平教授：低病毒血症是指接受恩替卡韦、替诺福韦或丙酚替诺福韦治疗且依从性好的慢性乙型肝炎患者，治疗至少48周以上，用高灵敏度定量PCR法（最低检测限为10-20IU/ml）仍可检测到HBVDNA，但是载量＜2000IU/ml的情况称为LLV。LLV可分为2种情况，持续性LLV和间歇性LLV。持续性LLV指HBV DNA载量一直很低，＜2000IU/ml，但始终能检测出；间歇性LLV则是在获得病毒学抑制之后间歇性检出HBV DNA。其次临床之所以重视LLV，是因为LLV与肝脏疾病进展有密切关系。①LLV会促进肝纤维化进展。一项纳入239例长期接受ETV治疗的CHB患者，通过对比基线和治疗78周时配对肝活检后发现，在基线时163例显著纤维化（Ishak3期）患者中，22例（13%）纤维化进展，24例（15%）纤维化不确定，117例（72%）纤维化消退。纤维化进展患者（50%）的血液样本中检测到HBV DNA明显高于纤维化消退（19%）或不确定组。该研究认为低水平的残留HBV仍可能促进纤维化进展，治疗中应该认真监测患者的HBV DNA水平。一项土耳其的研究发现三分之一的低病毒血症年轻慢性乙型肝炎患者可能发生纤维化，提示即使HBV DNA载量处于低水平，也会对患者预后造成影响。②LLV增加肝硬化失代偿和原发性肝癌的发生率，HCC预后也更差。一项针对 674 例接受抗病毒治疗超过对12个月患者进行回顾性分析，发现在中位 42 个月的随访中，LLV 的患者比持续病毒学应答（MVR）的患者更频繁地发生终末期肝病，LLV 是终末期肝病和HCC 的独立危险因素。与发生LLV 后继续原有治疗相比，患者通过调整治疗获得了较低的终末期肝病发生率。一项韩国研究通过对E抗原阳性并高病毒载量HBV患者口服抗病毒药物病毒抑制速度与肝硬化、肝癌之间的关系探究，在抗病毒治疗开始后的2年内，完全抑制乙型肝炎病毒与HCC或肝硬化发展的风险降低相关。伴LLV的HCC患者生存期更短。Kim等对565例HBV相关HCC同时伴有LLV患者，进行中位 4.5 年的随访，发现33% 的患者出现 MVR，39% 的患者出现 LLV，28% 的患者出现复发。MVR、LLV 和复发组的总生存率不同（5 年总生存率分别为74.3%、67.3% 和 61.7%）。③LLV与口服抗病毒药物耐药相关。Wong等的一项回顾性研究发现，恩替卡韦抗病毒治疗中的第 1 年、第 2 年和第 3 年维持病毒学抑制的累积概率分别为 76.5%、83.0% 和88.3%。抗病毒治疗12月后约26.4%的患者HBV DNA仍为阳性，这一部分患者3年累积病毒学抑制率仅为57.5%，提示抗病毒治疗12月时LLV具有提示后期耐药率较高。所以虽然经过积极抗病毒治疗，但是如果病毒没有实现完全控制，仍然有疾病进展的风险。故而在《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中明确提示对于抗病毒治疗1年以上但仍然存在低病毒血症的慢性乙型肝炎患者，建议换用或加用强效低耐药核酸类似物（恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）治疗，或者联合聚乙二醇干扰素治疗。

记者问：在乙肝随访中如何发现低病毒血症？一旦确诊低病毒血症，怎么办？

刘俊平教授：传统的PCR检测HBV DNA的下限一般为1000-60 IU/ml，不同医院采取的试剂不同，检测下限也有所不同。我所在医院有两种PCR检测方法，传统的PCR的检测下限是100 IU/L，高灵敏度PCR检测下限是15 IU/ml。目前大多数临床研究所采用PCR检测下限一般是20IU/ml，目前最好的试剂检测下限是5-10 IU/ml。有研究显示CHB患者病毒水平降至20 IU/ml，仍可观察到肝硬化、肝癌事件发生，但是如果把病毒降到12 IU/ml一下，肝癌发生率将进一步下降。如果启动抗病毒治疗，传统的PCR检测提示病毒已经转阴，就需要选用高灵敏PCR检测方法进行随访，这样才能更早发现是否存在低病毒血症，尽早调整治疗。

一旦确诊LLV，就需要根据患者实际情况抗病更换毒治疗方案治疗策略。如果是服用恩替卡韦时发生LLV，可以转换为丙酚替诺福韦或替诺福韦治疗，对于有慢性肾脏疾病或骨质疏松等基础疾病，优选丙酚替诺福韦。如果服用TAF或TDF发生LLV，目前研究较少。我们从药物作用机制上，可以考虑联合恩替卡韦进行抗病毒治疗。口服抗病毒药物发生LLV的（除外替比夫定），在没有干扰素禁忌证的情况下，也可以考虑联合或换用聚乙二醇干扰素进行抗病毒治疗。

记者问：发生低病毒血症的原因是什么？

刘俊平教授：目前关于低病毒血症的原因还没有最终的科学定论。但是检测方法灵敏度提升，是发现低病毒血症的办法。所以在慢乙肝随访过程中，应该采用高灵敏度方法检测HBV DNA。目前口服抗病毒药物是通过抑制HBV聚合酶而发挥抗病毒作用的，并不能实现病毒的彻底清除，导致部分HBV DNA的复制并不能完全终止。不同抗病毒药物生物利用度也不同，比如恩替卡韦餐后状态下服用，利用度急剧下降，从而影响药物疗效，而替诺福韦就建议餐后服用，生物利用度更佳。部分患者服药依从性较差，自行停药、漏服、服药时间不固定等都会影响药物疗效，进而发生病毒控制欠佳情况。所以我们要规范规律用药，减少因为自我因素导致LLV的发生。

记者问：专家意见中指出对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值（男性30U/L，女性19U/L）1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他疾病所致者，建议抗病毒治疗。传统ALT阈值是18岁以上男性大于50U/L，女性＞40U/L。为什么把ALT阈值做了调整呢？

刘俊平教授：很多研究已经证实了在传统正常参考值区间内，ALT较高也提示肝脏由炎症和纤维化。我国对一项327例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行研究，发现ALT大于20 U/L患者肝脏有显著炎症坏死和纤维化的风险高达2.579倍。中国台湾REVEL研究分析了3340例未经抗病毒治疗慢性HBV感染者，发现与基线ALT水平小于15 U/L相比，ALT为15-44 U/L的患者发生HCC风险更高。意大利的一项研究在充分考虑可能影响血清ALT水平的各种因素下，最终确定ALT水平男性为30 U/L，女性为19 U/L。此后各个地区慢乙肝防治指南都采用这样标准，以更好减少肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC以及肝病相关死亡。

记者问：《专家意见》提出积极治疗有疾病进展的“不确定期”HBV患者，请具体讲一下“不确定期”。

刘俊平教授：慢性HBV感染的自然史一般分为免疫耐受期、免疫激活期、免疫控制期和再活动期。大多数学者和既往国内外慢乙肝防治指南认为免疫控制期和免疫耐受期不需要进行抗病毒治疗。最新研究显示不少患者无法准确区分免疫耐受期和HBeAg阳性的慢性乙型病毒性肝炎，也无法准确区分免疫控制期和HBeAg阴性的慢性乙型病毒性肝炎，大约有40%的患者无法明确归于上述4期，故称为不确期慢性HBV感染者。庄辉院士的2个队列研究显示不确定期患者比例很高。在179例HBeAg阳性，HBV DNA高水平，ALT持续正常的所谓免疫耐受期患者中，行肝活检发现肝脏炎症和纤维≥G2/F2的不确定期占57.5%-81.8%。在327例HBeAg阴性，HBV DNA低水平，ALT持续正常的所谓非活动期患者中，行肝活检发现肝脏炎症和纤维≥G2/F2的不确定期占51.6%-74.5%。另外一项长达10年的随访提示不确定期患者HCC累积发生率为4.6%，是一直处于非活动期患者的9.6倍。因此《专家意见》指出对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。