降钙素在甲状腺髓样癌诊断中的再认识

段田宇，边学海

(1.吉林大学中日联谊医院 甲状腺外科；2.吉林省转化医学重点实验室；3.吉林省甲状腺疾病防治工程实验室，吉林 长春130033)

甲状腺髓样癌(MTC)起源于恶性增殖的甲状腺滤泡旁细胞或C细胞，甲状腺滤泡旁细胞分泌的降钙素(CT)是目前MTC诊断中应用最广泛的肿瘤标志物。目前存在以下问题亟待解决：甲状腺结节是否应常规筛查降钙素，诊断MTC的最佳CT临界值不一致，CT如何精准预测淋巴结区域性转移和评估预后。

1 CT在MTC诊断中的应用

1.1 常规筛查CT的必要性

有学者认为应优先选择MTC概率高的亚组(如超声图像可疑或者细胞学结果不确定)进行CT检测[4]。虽然MTC仅占甲状腺癌的3%-5%[1]，但发展快，淋巴结转移发生早，占甲状腺相关死亡的13%[2]，CT检测提供了早期诊断和手术的机会。最近一项荟萃分析支持对可疑甲状腺结节进行常规筛查CT有助于早期发现MTC[5]。而且研究证实[6]，术前常规筛查CT使得5年间MTC发生淋巴结转移的比例从73%降至49%，生化治愈率从28%升至62%。

大约5%的甲状腺结节病人伴有CT水平增高，10%-40%最终诊断为MTC[3]，鉴于其低发病率，对所有甲状腺结节进行常规CT筛查尚未得到普遍认可。本中心对超声或细胞学检查可疑MTC的病例常规筛查CT，CT升高时进一步检测癌胚抗原(CEA)水平。降钙素刺激试验和降钙素基因相关肽诊断MTC的应用尚未展开，对于CT轻度升高的病例可以作为增补方案。

1.2 诊断MTC的最佳CT临界值

既往研究认为CT>100 pg/ml提示MTC，高于此阈值建议进行手术[7]。但CT水平升高并不是MTC特征性表现，高降钙素血症还见于：分泌CT的其他内分泌肿瘤(如肺癌)，慢性肾脏病(CKD),药物反应(如β受体阻滞剂、质子泵抑制剂)，假阳性结果[3]。CT轻度升高时鉴别困难，需要更精准的CT和CT刺激试验临界值指导临床诊疗。

目前，研究倾向依据性别特异性制定诊断MTC的CT最佳临界值。Weber等[8]研究指出，诊断MTC的最佳基础降钙素(bCT)临界水平为女性7.9 pg/ml，男性15 pg/ml。国内学者研究表明[9]，诊断MTC的钙刺激降钙素(CasCT)的最佳临界水平为女性>79 pg/ml,男性>466 pg/ml，bCT和CasCT相结合可提高MTC检出率。另外，新近的研究指出[10]，五肽胃泌素刺激降钙素(PsCT)可用于鉴别MTC和C细胞增生(CCH)，PsCT>285 pg/ml可能提示MTC，117-274 pg/ml可能提示CCH。诊断MTC的bCT和sCT 的临界值因研究和检测方法而异，美国甲状腺协会(ATA)指南建议各中心根据经验设置各自的最佳临界值[1]，但研究表明 sCT >3-4 倍 bCT提示 MTC,sCT<2倍 bCT提示CCH或分泌CT的其他神经内分泌肿瘤[3]。

在30%慢性肾脏病的病例中伴有高降钙素血症，肾移植前需同MTC鉴别，以避免肾移植后免疫抑制治疗背景下肿瘤进展风险的增加。国外研究显示[11]，40例sCT>100 pg/ml的CKD患者中，22例进行了手术，最终仅7例证实为MTC，CKD中诊断MTC的 最佳bCT和sCT临界值分别为50 pg/ml和400 pg/ml。鉴于心血管钙化风险，在CKD患者中进行CT刺激试验使用相对较低剂量的钙(1 mg/kg)更安全[12]。

诊断MTC的最佳CT临界值仍有争议，sCT较bCT升高的倍数可能更容易被广泛接受。同时，CKD患者在诊断MTC时需相应调高bCT和sCT的阈值。CT的轻度升高可归因于各种混杂因素，为CT刺激试验的临床应用奠定了基础。近年来，CT刺激试验因五肽胃泌素的不可用、钙输注的副作用而导致其临床使用下降。细针穿刺洗脱液中降钙素的测定和免疫细胞化学染色中降钙素测量在 MTC 诊断中的新兴作用似乎很有希望。

1.3 细针穿刺洗脱液中降钙素的测定和降钙素的免疫组化

ATA指南推荐对可疑甲状腺结节进行细针穿刺洗脱液中降钙素的测定[1]。新近的Meta分析指出[13]，甲状腺细针穿刺细胞学(FNA-cytology)的敏感性为54%，而甲状腺细针穿刺洗脱液中降钙素测定(FNA-CT)的敏感性为98%。国内研究表明[14]，对bCT升高的甲状腺微小结节(<1 cm)，FNA-CT诊断MTC的准确率和敏感性高达到98.04%和97.56%。同时，研究指出[15]，细针穿刺洗脱液中降钙素>638.5 pg/ml可以辅助预测复发MTC的颈部淋巴结转移。

降钙素免疫组化的优势在于可直接反映肿瘤细胞合成降钙素的情况，不受各种混杂因素的影响。Ahmed等[16]研究显示，在132例病例中进行降钙素免疫细胞化学染色，阳性41例，阴性81例，结果不确定10例，降钙素免疫组化诊断MTC的阳性和阴性预测值均为100%。另外，CT和CEA阴性的非分泌型髓样癌(NCR-MTC)占总MTC的12%，分化差、易漏诊，发现时已多为疾病晚期，对其CT进行免疫组化染色可提高NCR-MTC的早期检出率[3]。

FNA-CT和免疫细胞化学染色中的降钙素测量在诊断MTC中的新兴作用，有望辅助鉴别CT轻度升高的 “灰色区域”。其主要局限是目前诊断MTC的最佳临界值尚不统一，而且CCH可能导致检验结果的假阳性，有待进一步深入研究拓展其临床应用。

2 CT在预测MTC淋巴结区域性转移中的应用

2.1 CT预测MTC侧颈淋巴结转移

目前，CT在预测侧颈淋巴结转移中的应用是MTC研究的热点和争议点，国内相关的高水平数据还很少。ATA指南持中立意见[1]，建议根据影像学提示进行侧颈区淋巴结清扫，建议CT>200 pg/ml的患者进行病灶同侧颈部淋巴结清扫。张大奇等[17]对国内92例MTC分析后发现，同侧颈部淋巴结转移的术前CT最佳阈值为167 pg/ml。新近的研究指出[18]，散发性MTC中预测病灶同侧和对侧颈部淋巴结转移的最佳bCT临界值分别为240和600 pg/ml，对于RET突变的遗传性肿瘤，最佳bCT切点值的设定更严格，分别为141和199 pg/ml。然而，有些学者研究结果与之矛盾[19-20]，bCT未能准确预测侧颈淋巴结转移情况，可能CT预测颈部淋巴结转移并不适用于所有人群，需高水平数据证实其应用价值。

侧颈部淋巴结(尤其当直径<5 mm)影像检查易出现假阴性[21]，bCT可能是评估侧颈淋巴结转移的有效手段，但应注意区分肿瘤的遗传性质，遗传性MTC和散发性MTC生物学行为是不一致的。本中心数据支持bCT在评估侧颈区淋巴结转移方面的应用价值，结合影像学结果，未来有望为淋巴结清扫范围提供参考依据。

2.2 CT预测纵隔淋巴结转移

MTC淋巴结的区域性转移除了发生在中央区和侧颈区，还有少数(7.2%-26.6%)合并纵隔区淋巴结转移，CT>500 pg/ml可能提示上纵隔淋巴结转移[22]。新近的研究指出[23]，CT>747.75 pg/ml预测纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为94.40%和62.70%。纵隔淋巴结转移表明肿瘤已进入IV期，预后较差，术前 CT可能有助于提高纵隔淋巴结转移的检出率。

3 CT在评估MTC预后中的应用

CT是诊断MTC的敏感肿瘤标志物，也是评估MTC结局最重要的指标之一[24]。Kim等[25]研究指出，术后CT可用于预测MTC结构性复发，评估无病生存期。新近的研究表明[24]，即使生化治愈(术后CT<10 pg/ml)，术后CT正常(2-10 pg/ml)和检测不到(<2 pg/ml)的复发风险仍有不同，分别为25%和3%。另外，Park等[26]研究指出，术前CT>309 pg/ml是MTC复发最强的独立预测因素，同样可以预测结构性复发，并可避免单独应用术后CT作为预测因素而产生的事后偏见。既往研究已证实术后CT在监测MTC复发和进展中的应用价值，术后CT浓度正常化和检测不到的复发风险不同提示生化治愈患者不可一概而论。术前CT水平也可能在预测MTC结局中具有可靠的临床应用价值。

Miyauchi等[27]研究指出，降钙素倍增时间(CT-DT)与预后有关，可反映肿瘤生长速度。在随访时间>10年且未进行干预的MTC术后患者中，遗传性MTC和部分散发性MTC的后期CT-DT比早期CT-DT(以5年为界)明显延长[27]，术后MTC肿瘤侵袭性未随着时间延长而增强，可能提示其具有肿瘤生长自发减速的特点。

4 结语

颈部超声高度怀疑或甲状腺细针穿刺结果不确定的甲状腺结节及颈部淋巴结建议常规筛查CT。FNA-CT和降钙素的免疫组化可能有助于提高MTC的检出率，尤其是在CT及CEA阴性的特殊类型MTC中。CT在预测颈部淋巴结区域性转移中敏感性和特异性较高，可能为制定淋巴结清扫范围提供参考。CT在评估MTC预后，监测MTC进展方面具有重要价值。目前亟需国内多中心大样本研究，依据性别特异性制定符合我国人群特点的CT正常范围，统一国内诊断MTC、预测颈部淋巴结转移及评估预后的CT最佳临界值，以全面推进降钙素在MTC诊疗中的临床应用，使未来MTC早期诊断、彻底手术、改善预后成为可能。