多灶性甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结转移预测模型的建立与评估

李文惠，于玮莹，隋国庆，滕登科，王 辉

(吉林大学中日联谊医院 超声科，吉林 长春130033)

根据世界卫生组织的分类，甲状腺微小乳头状癌(PTMC)定义为最大直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌(PTC)。含有≥2个病灶的PTMC则定义为多灶性甲状腺微小乳头状癌(mPTMC)，占PTMC的20%-50%。mPTMC的治疗存在争议，2015美国甲状腺协会(ATA)指南建议对低危mPTMC的患者可考虑用主动监测代替手术治疗，而对高危的mPTMC则采取更为积极的手术治疗。颈部淋巴结转移(LNM)是判断mPTMC危险程度的重要标准，是评估mPTMC侵袭性及预后的重要指标。

LNM可以通过超声、CT等辅助检查进行检测，但由于颈部结构复杂、气体干扰以及转移淋巴结体积较小等原因，其检出的准确性、敏感度较低，难以为临床治疗提供依据。本研究以mPTMC作为研究对象，通过对基本信息、超声特征及ACR评分进行Logistic回归分析，建立风险预测系统，评估mPTMC的侵袭性，为其治疗决策提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究采用单中心回顾性设计，所有参与的患者都匿名，本研究得到了研究伦理委员会的允许。

从吉林大学中日联谊医院数据库检索2019年1月-2019年12月的医疗记录。获得450例符合要求的病例，其中348例为建模组，102例为验证组。

入选标准：(1)术前超声检查发现≥2个疑似恶性结节，术后病理证实为mPTMC；(2)于吉林大学中日联谊医院首次接受甲状腺手术(腺叶切除/任何类型甲状腺切除术)并行中央区淋巴结清扫(CLND)和(或)颈侧区淋巴细清扫术(LLND)；(3)术后病理明确是否发生淋巴结转移；(4)术前未接受过有关甲状腺疾病的其他治疗；(5)术前超声检查结果中各个病灶均留存完整图像，满足评估要求；(6)无头颈部放射性接触史。

排除标准：(1)术后病理类型非mPTMC或同时患有其他类型甲状腺癌；(2)临床和(或)病理检测到远处转移；(3)合并其他部位恶性肿瘤；(4)有甲状腺癌家族史或其他头颈部疾病史。

1.2 仪器与方法

所有患者的超声检查均由两位具备10年以上工作经验的医生独立实施，设备采用迈瑞Resona 8超声诊断仪，L14-5WU探头，二者意见相左时通过协商做出最终诊断。

患者仰卧位，充分暴露颈部，对甲状腺行横切及纵切扫查，避免遗漏病灶。对可疑结节均行横切及纵切扫查，并记录以下信息。

各个病例的病灶数目，检测到的所有病灶均记录其位置、占据甲状腺叶数目、结构、回声、形态、边缘、有无钙化、血流信号、有无被膜接触/侵犯、有无淋巴结转移。

计算单病例的最大直径、癌灶总直径(TTD)(TTD为单病例所有病灶最大直径之和)以及肿瘤直径比(TDR)(TDR为最大直径/TTD)。根据ACR TI-RADS恶性风险分层系统，分别对每个病例的各个病灶进行ACR评分，所得各个病灶的得分之和为该病例的ACR总分，各个病灶得分最高者为该病例的单个病灶ACR最高分。

根据术后石蜡病理，未发生淋巴结转移的患者记为淋巴结转移阴性，发生中央区淋巴结转移(CLNM)和颈侧区淋巴结转移(LLNM)的患者记为淋巴结转移阳性。

1.3 统计学分析

采用SPSS20.0版本软件进行统计学分析。定性变量的描述使用频数和构成比表示。对建模组患者的临床、超声特征及ACR评分进行单因素Logistic回归分析，筛选出有意义(P<0.1)的因素作为自变量(χ)，以术后石蜡病理结果是否发生LNM作为因变量(Y)，进行多因素的二元Logistic回归分析，获得mPTMC淋巴结转移的独立危险因素，P<0.05认为差异具有统计学意义。

根据多因素Logistic回归分析结果计算得出的标准化回归系数(Standardized Coefficient,β’)，根据各自变量的整数化β’建立预测LNM风险的Logistic回归评分法，并使用验证组评估模型的预测效能。

2 结果

2.1 患者信息

本研究纳入450例病理诊断结果为mPTMC的患者，共包含1183个病灶，其中建模组348例，包含901个病灶；验证组102例，包含282个病灶。所有患者的临床、超声特征及ACR评分均归纳于表1。

表1 患者一般临床、超声特征及ACR评分

2.2 mPTMC患者发生颈部淋巴结转移的相关危险因素

单因素分析结果显示：χ1性别(P<0.001)、χ2年龄(P=0.004)、χ3病灶数目(P=0.083)、χ5单病例病灶最大直径(P<0.001)、χ6单病例的最大径之和(TTD)(P<0.001)、χ7被膜侵犯(P<0.001)、χ8ACR得分之和(P<0.001)、χ9ACR得分最大值(P<0.001)与mPTMC颈部淋巴结转移相关(P<0.1)。而χ4占甲状腺叶数目(P=0.264)及χ10肿瘤直径比(TDR)(P=0.303)与颈部淋巴结转移不具备相关性。单因素Logistic回归分析结果见表2。

表2 颈部淋巴结转移危险因素的单因素Logistic回归分析结果

2.3 mPTMC患者发生颈部淋巴结转移的独立危险因素

将单因素分析有意义的变量进行二元Logistic回归多因素分析，分析结果(表3)显示：χ1性别为男性、χ2年龄<40岁、χ5单病例病灶最大直径>0.5 cm、χ7被膜侵犯、χ8ACR得分最大值>9分、χ9ACR得分之和>19分是mPTMC颈部淋巴结转移的独立危险因素。男性的颈部淋巴结转移风险为女性的3.808倍(P<0.001)，年龄在40-50岁的风险是<40岁的331/1000(P<0.001)，年龄≥50岁的风险是<40岁的451/1000(P=0.032)，提示年龄<40岁可能是颈部淋巴结转移的危险因素，单病例病灶最大直径>0.5 cm的风险是≤0.5 cm的4.665倍(P<0.001)、χ7被膜侵犯的风险是未侵犯的3.773倍(P<0.001)、ACR得分最大值>9分的风险是≤9分的5.497倍(P<0.001)、χ9ACR得分之和>19分的风险是≤19分的1.916倍,(P=0.023)。根据多因素Logistic回归得出方程为Y=-2.459+1.337χ1-1.107χ2(2)-0.797χ2(3)+1.540χ5+1.328χ7+1.704χ8+0.650χ9。根据方程所得回归系数计算出β’(表3)。

表3 颈部淋巴结转移危险因素的多因素Logistic回归分析结果

2.4 构建LNM风险的预测评分系统

根据Logistic回归方程,计算得出标准化回归系数β’，β’整数化建立Logistic回归评分法。评分范围为-4～17(表4)。

表4 Logistic评分法赋分表

利用Logistic评分法预测中央区淋巴结转移效能的ROC曲线如图1，ROC曲线下面积AUC=0.833(P<0.001)。根据计算，求得Logistic回归评分法最佳诊断界值为4分。即得分≥4分时为阳性，<4分为阴性，敏感性=0.81，特异性=0.67。

图1 Logistic评分系统预测mPTMC淋巴结转移的ROC曲线

2.5 评估评分系统的预测效能

将验证组的患者资料代入评分系统，以术后病理为金标准，评估模型的预测效能。在验证组中，经术后病理证实LNM+有47例(46.1%)，LNM-有55例(53.9%)。模型预测LNM+有44例(43.1%)，LNM-有58例(56.9%)。敏感度为61.7%，特异度为72.7%，漏诊率为38.3%，误诊率为27.3%，准确度为67.6%(表5，图2)。

表5 Logistic评分系统对mPTMC患者LNM的预测结果与术后病理结果比较(例)

3 讨论

男性是mPTMC发生LNM的独立危险因素。本研究中，男性患者发生LNM的比例为69.2%(36/52)，远高于女性患者(38.2%，113/296)。以往关于PTMC发生LNM风险的研究未将多灶与单灶病例进行区分，但其研究结果均认为男性患者发生LNM的风险更高，可能与男女性激素分泌差异有关[1-2]。

年龄<40岁也是mPTMC发生LNM的独立危险因素。本研究中，该组患者发生LNM的比例为54.0%(67/124)，明显高于40-50岁及≥50岁两组患者的发生率33.6%(51/152)、43.1%(31/72)。Ito[3]等人的研究也发现年龄<40岁的PTMC患者发生病灶体积增大、淋巴结转移等进展的比例最高，而>60岁患者进展比例最低，可能是由于PTMC随着年龄增长而丧失了其活性。

多个研究发现病灶最大直径与淋巴结转移存在一定的关系[1-2]。本研究中单病例最大直径为0.1-1.0 cm，其中，最大径≤0.5 cm者161例(46.3%)，最大径为0.5-1cm者187例(53.7%)。单因素分析显示二者的淋巴结转移风险之间存在统计学差异(P<0.001)，多因素分析结果显示病灶最大直径>0.5 cm是mPTMC颈部淋巴结转移的独立危险因素。

多项研究[1-2]也已认识到甲状腺被膜侵犯对预测 PTMC 中央区淋巴结转移的价值[1-2]。本研究中被膜侵犯也是与淋巴结转移相关的危险因素，与既往研究结论一致[1-2]。发生被膜外侵犯的PTMC 肿瘤细胞侵袭性强，腺外浸润部分突破包膜后更易通过周围组织内的淋巴管侵袭中央区淋巴结。

本研究计算多灶病例中各个结节的ACR TI-RADS评分，确定ACR最高得分以及计算ACR总分。根据ACR最高分，将病例分为≤9分组及>9分组；根据ACR总分，将病例分为≤19分组及>19分组。多因素分析显示二者均为mPTMC淋巴结转移的独立危险因素，故单病例中有结节ACR评分>9分或ACR总分>19分时，淋巴结转移风险增加。目前尚无将ACR TI-RADS评分系统用于淋巴结转移预测的相关研究。

关于TTD(每个癌结节的最大径之和)与 PTMC 的 CLNM 发生率是否存在关联性尚无统一的结论[4-5]。本研究根据TTD是否>8 mm 将多灶性癌患者分为两组，结果发现两组患者在淋巴结转移方面无统计学差异(P>0.005)。相关文献均采用10 mm作为TTD截断值[4-6]，本研究通过对比Youden指数后选择8 mm作为分组依据。但是多因素分析的结果显示TTD>8 mm或TTD>10 cm均不是mPTMC淋巴结转移的危险因素，笔者认为TTD是单病例中所有病灶最大直径之和，与单病例的病灶数目存在相关性，而本研究中，病灶数目也并非独立危险因素，这可能是本研究与其他研究结果不一致的原因。纳入本研究出现如此结果的原因可能有以下几点：(1)本研究中 TTD>8 mm的mPTMC在总的mPTMC中构成比相对偏低，zhao[4]的研究以TTD是否>10 mm进行分组，在其mPTMC患者中，TTD>10 mm者占66.7%，而本研究中，TTD>8 mm者占56.3%，TTD>10 mm者占37.9%。(2)本研究中的mPTMC除去主结节后，次要结节的最大径>5 mm者仅占9.5%，其余病灶均<5 mm。Luo等[7]认为结节最大径<5 mm的癌结节较少发生增大或侵袭性增强，相关资料亦显示直径更小的微小癌结节其CLNM 发生率更低，这亦可能是该类患者与单灶性癌患者相比 CLNM 无明显差异的原因之一。

本研究所建立的评分系统能够较好的预测mPTMC发生淋巴结转移的风险。该系统预测建模组患者颈部淋巴结转移的效能，当Logistic回归评分法诊断界值为4分时(AUC=0.833，P<0.001)，敏感性=0.81，特异性=0.67。该系统预测验证组患者发生淋巴结转移的敏感度为61.7%，特异度为72.7%，漏诊率为38.3%，误诊率为27.3%，准确度为67.6%。

本研究的创新点在于首次对mPTMC进行多因素Logistic回归分析，并以评分的方式建立了风险预测系统。本研究的不足之处在于纳入病例数量较少，为单中心研究，关于该模型的预测效能尚需要大批量、多中心病例进行验证。