Von Hippel-Lindau综合征一例

许慧莹 李月红 王冲 蔡士铭

患者，男，48岁，因“发现多囊肾20年、腹部胀痛不适1月余”于2021年5月11日入院。20年前患者体检发现双侧多囊肾，11年前发现左肾占位，行左肾部分切除术，术后病理诊断为透明细胞癌。1年前发现血肌酐300 μmol/L(57～97 μmol/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，未诊治。4个月前出现恶心，查血肌酐809 μmol/L，开始于外院行血液透析治疗。1个月前无明显诱因出现右侧腹痛、腹胀，呈进行性加重，遂来我院就诊，门诊以“多囊肾、慢性肾衰竭、血液透析”收入我院肾内科。既往史：高血压病史14年，2010年行左肾部分切除术，病理诊断为透明细胞癌。2011年因胰头占位行胰头、十二指肠及胆囊切除术，病理诊断为胰腺神经内分泌瘤。否认家族遗传病史。入院体格检查：神志清楚，双肺呼吸音清，心律齐，腹软，右腹部隆起，可触及质软肿物，大小约25 cm×13 cm，与周围组织界限不清，有触痛，双肾区叩痛，右侧为著，双侧输尿管走行区无压痛，未触及肿物。膀胱区无隆起及压痛。双侧腹股沟淋巴结未及肿大。双下肢无水肿。入院实验室检查：ALT 58.1 U/L(9.0～50.0 U/L)，血白蛋白27 g/L(35～52 g/L)，Hb 104 g/L(130～175 g/L),血尿素氮11.9 mmol/L(3.2～8.2 mmol/L)，血肌酐610.6 μmol/L。WBC及PLT计数均正常。腹部MRI检查：多囊肾，双肾体积明显增大(图1A)。头颅MRI检查：双侧小脑半球囊实性占位，考虑血管母细胞瘤(图1B、C)。入院后行双肾切除术，术中见右侧肾脏体积增大，越过对侧中线，下极达盆腔，表面多个囊性肿物；左侧肾体积增大，约20 cm。肾脏与结肠、小肠、肝脏及肋骨、肌肉筋膜及下腔静脉和腹主动脉严重粘连。术后病理结果：双肾多发肾透明细胞癌，WHO/国际泌尿病理协会(ISUP)分级：Ⅰ～Ⅱ级，直径0.3～6.5 cm，肿瘤细胞胞浆透明，呈腺泡状生长，伴广泛囊性变及出血，癌组织未累及肾被膜，肾门血管断端及输尿管断端未见癌浸润。双肾背景为复杂性肾囊肿，囊壁大部分被覆单层扁平及立方细胞，囊壁间见少许萎缩肾组织，部分肾小球萎缩硬化，部分肾小管内见蛋白管型，间质见少许慢性炎细胞浸润。淋巴结未见癌转移：左肾门周淋巴结(0/5)、左肾门淋巴结(0/3)。免疫组化结果：RCC(+)、Vimentin(+)、CD10(+)、P504S(-)、CK8+18(+)、CK20(-)、EMA(部分+)、CK7(-)、CD117(-)、Ki67(热点10%+)。结合临床表现、影像学及病理检查结果，Von Hippel-Lindau(VHL)综合征诊断基本明确。好转后患者回当地医院继续规律血液透析治疗，于院外机构行基因检测结果证实为VHL综合征。拟择期行颅内手术治疗。

讨 论

VHL综合征是一种家族性肿瘤疾病，由位于3号染色体短臂上的抑癌基因VHL突变引起，约每36 000例活产婴儿中有1例患病[1]。大多数VHL综合征患者有阳性家族史，20%个体是由新发基因突变导致[2]。VHL最常见的肿瘤是累及脑、脊髓和视网膜的血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。VHL综合征可在10～20岁时出现早期症状，50%的患者就诊时可出现相关临床症状[3]。研究发现VHL综合征患者寿命一般为40～52岁，女性平均年龄为48.4岁，男性平均年龄为59.4岁，死亡原因多数为肾透明细胞癌和中枢神经系统的相关并发症[4]。

图1 2021年5月17日患者检查结果(A:腹部MRI检查结果：双肾体积增大，肾实质减少，双肾可见多发类圆形T1W低信号，T2W高信号及T1W高信号，T2W低信号影，部分病灶突出肾轮廓外;B、C:头颅MRI检查结果：双侧小脑半球可见囊实性结节，边界清晰，大者约24 mm×23 mm，邻近脑实质水肿、延髓左侧略受压)

VHL基因是一种抑癌基因，位于3号染色体短臂，编码参与细胞信号通路的抑癌蛋白pVHL。pVHL有2种同工型：pVHL30和pVHL19。VHL基因产物pVHL通过缺氧诱导因子(HIF)发挥重要作用[5]。pVHL丧失功能会稳定HIF-α分子，引起促肿瘤发生分子高表达，包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促红细胞生成素(EPO)和转化生长因子α(TGF-α)[6]。除HIF因子外，VHL相关的肿瘤发生机制还包括对细胞外基质和细胞凋亡等的调节[7]。

VHL综合征的临床诊断标准包括以下几项：有阳性家族史且有一种VHL相关肿瘤即可诊断；没有明确家族史者，需合并存在多个VHL相关肿瘤。根据是否存在嗜铬细胞瘤，VHL综合征分为两型：1型患嗜铬细胞瘤的风险很低，2型又进一步分为2a型(肾透明细胞癌低风险)、2b型(肾透明细胞癌高风险)和2c型(仅嗜铬细胞瘤)[8]。VHL综合征需要多学科共同管理，基因检测可早期诊断VHL综合征。本文患者存在双侧小脑血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤，根据临床诊断标准确诊为VHL综合征，后续于院外机构进行基因检测证实。

60%～80%的患者会出现中枢神经系统的血管母细胞瘤[9]，平均发病年龄33岁。虽是良性肿瘤，但因其对周围脑组织的占位效应，中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL综合征患者死亡的主要原因。常见发生部位有小脑(16%～69%)、脑干(5%～22%)、脊髓(13%～53%)、马尾(11%)或幕上区域(1%～7%)，50%的患者5年内出现肿瘤体积增大[10]，男性和生殖系统基因突变患者肿瘤负荷明显升高。治疗上可通过手术切除，无症状的病变可每年复查影像学监测[11]。本例患者为48岁男性，头颅MRI检查发现血管母细胞瘤，位于双侧小脑，无明显临床症状，目前尚未进行手术治疗，后续需密切观察症状变化，定期复查头颅MRI监测肿瘤体积变化。

60%的患者可发生视网膜血管母细胞瘤，常是VHL综合征的首发表现，中位发病年龄21岁[9]。发病年龄早、双侧受累及VHL错义突变与视力受损严重程度相关，5%～8%的患者会出现失明或严重视力障碍[11]。治疗方式包括激光光凝、冷冻和热疗法。内淋巴囊肿瘤发生于6%～15%的VHL综合征患者，发病年龄31岁左右[5]，患者通常会出现耳部充盈、不平衡和听力下降，直径>3 cm的病变会累及面神经引起面瘫[10]。本例患者并无视力下降、听力下降、面瘫等临床症状，目前尚未发现视网膜和内淋巴囊肿瘤。

VHL综合征的肾脏病变包括良性肾囊肿和肾透明细胞癌。50%～70%的患者出现双侧多发肾囊肿[9]，30%的患者发生肾透明细胞癌。单纯性肾囊肿通常无症状，慢性肾衰竭的发生率较低。复杂性肾囊肿可能发展为肾实质性肿物。双侧肾透明细胞癌和肾囊肿多发生于30～40岁[12]，高达70%的VHL综合征患者在60岁之前发生肾透明细胞癌。直径<3 cm的肿瘤通常不需要干预，直径>3 cm的肿瘤首选部分肾切除术。本例患者11年前曾行肾部分切除术，此次因腰痛复查双肾体积明显增大，已进入规律血液透析治疗，此次入院后行双肾切除。

35%～70%的VHL综合征患者出现胰腺囊肿、浆液性囊腺瘤或胰腺神经内分泌肿瘤[13]，12%以胰腺囊肿为唯一的临床表现[14]，8%神经内分泌肿瘤会变成恶性、转移性肿瘤。肿瘤体积>3 cm、500天内肿瘤体积增长超过1倍提示高肿瘤负荷。胰腺囊肿不需要手术干预，有梗阻症状者需手术治疗。手术切除标准包括肿瘤直径>3 cm、外显子3存在致病性变异及肿瘤在500天内生长速度加倍[15]。本例患者10年前曾行胰头切除术，病理检查结果提示为神经内分泌肿瘤。

VHL综合征是一种罕见的遗传性疾病，特征是肿瘤累及多个器官和系统，需密切监测。通过分子检测对高危人群进行早期诊断，监测疾病进展，可降低早期死亡率。积极的多学科随访、影像学检查和正确的治疗策略可能一定程度延缓VHL综合征相关肿瘤的进展，维持器官功能，防止远处转移。