响应面法优化镁钾颗粒成型工艺及颗粒溶化性研究

张丽，刘娟娟，师明月，李炎华

北京振东光明药物研究院有限公司，制剂所（北京 100085）

近年来，随着社会经济的发展和人们生活方式、饮食习惯的改变，我国心血管疾病发病率呈现持续增长态势，且呈年轻化趋势。高血压作为我国最主要的心血管疾病之一，严重影响人体健康。持续性高血压会损害心、脑、肾和主动脉等，最终导致脑出血、心力衰竭、肾功能衰竭等严重并发症，甚至危及生命。《中国高血压防治指南（2021修订版）》指出，我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，且我国每年新增高血压患者约1 000万人，防治任务仍十分艰巨[1]。

研究表明，食盐的摄入量与高血压患病率关系密切[2]。这是因为食盐中的钠离子摄入增多时，由于渗透压的改变，引起细胞外液增多，导致钠和水潴留，细胞间液和血容量增加，同时回心血量、心室充盈量和输血量均增加，从而导致血压增高[3]。2019年一项最新Meta分析显示，过去40年期间，中国各年龄段人群的食盐摄入量约是世界卫生组织最高限的2倍。对此，我国在高血压防治中提出“限盐补钾”的防治方针，因为补钾可以加快尿钠排泄，诱导利尿，减少体液潴留，且钾离子能促进动脉扩张、降低外周血管阻力，进而降低血压[4]。多项国内外临床研究也证实，补钾具有较为理想的降压效果[5-8]。

镁离子作为人体必需的矿物质之一，能够抑制中枢神经系统的活动，阻断神经肌肉传导，缓解肌肉收缩，舒张血管平滑肌，起到降压作用[9]。多项药理研究及临床试验也证实，补镁具有较为理想的降压效果[10-11]。镁离子还可以促进钾离子内流，阻止钾离子进一步外溢，从而使细胞内钾离子浓度增高。

颗粒剂的粒度控制、溶化性及口感是其工艺研发的难点。响应面设计试验作为一种解决实际问题的有效手段，近年来在食品研发领域应用广泛，但其多数用于提取条件等的筛选，用于颗粒剂辅料筛选的研究并不多见。试验通过响应面设计对配方及成型工艺进行优选，筛选结果更为直观、可靠。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

碳酸镁（郑州瑞普生物工程有限公司）；柠檬酸钾（郑州瑞普生物工程有限公司）；麦芽糖醇[罗盖特（贸易）上海有限公司]；麦芽糊精（保龄宝生物股份有限公司）；羧甲纤维素钠（安徽山河药用辅料股份有限公司）；无水柠檬酸（潍坊英轩实业有限公司）。

1.2 仪器与设备

TLE303电子天平[梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司]；Mini-CG湿法混合快速制粒机（创志机电科技有限公司）；FG50沸腾干燥机（江苏国郎机械制造有限公司）；YK60摇摆颗粒机（江苏星星干燥设备有限公司）。

1.3 试验方法

1.3.1 原辅料筛选

1.3.1.1 原料筛选

钾离子的原料来源有磷酸氢钾、氯化钾、碳酸钾、柠檬酸钾等。其中，柠檬酸钾中钾含量较高，且无胃肠道不良反应，易于吸收，耐受性好，是优质的钾元素原料来源。

镁离子的原料来源有硫酸镁、碳酸镁、氧化镁、葡萄糖酸镁等。碳酸镁因含镁量高、生物利用度好、性价比优良等特点，在营养素补充剂产品中应用广泛[12]。

1.3.1.2 辅料筛选

功能性甜味剂具有热量低、风味独特等特点[13]，近年来在食品工业中应用广泛，常见的有甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和乳糖。糖醇甜度较高，溶化性较好，且部分糖醇具有清凉口感，符合颗粒剂口感及溶化性的要求。考虑到原料柠檬酸钾吸湿性较强，且糖醇类也有易吸湿的特性，依据《中华人民共和国药典》四部“药物引湿性试验指导原则”规定，对部分糖醇的吸湿性进行考察，结果见表1。

表1 辅料吸湿性考察结果

结合吸湿性考察结果，综合考虑物料成本、口感等因素，选择麦芽糖醇为辅料。

为满足生产设备需求，节约时间及成本，以原辅料混合制软材后直接沸腾干燥后整粒，省去摇摆颗粒机挤压制粒工序，要求软材具有一定黏性，自成颗粒最佳。

原料碳酸镁质地疏松、黏性较差，虽麦芽糖醇具有一定黏性，但仍不足以满足颗粒剂成型要求，因此在辅料中加入溶化性好、具有一定黏度的麦芽糊精[14]。黏合剂选择为不良气味，易溶于水的羧甲纤维素钠。

1.3.2 单因素试验

分别考察麦芽糖醇添加量（40%，45%，48%，50%和52%）、麦芽糊精添加量（7%，12%，15%，18%和20%）和羧甲纤维素钠水溶液浓度（1%，1.5%，2%，2.5%和3%）对颗粒成型性的影响。评定标准见表2。

表2 颗粒成型性评价标准

1.3.3 响应面试验设计

基于单因素试验结果，以对颗粒剂成型性有影响的麦芽糖醇添加量、麦芽糊精添加量、羧甲纤维素钠水溶液浓度为影响因素，以软材性质、粒度、硬度、休止角为综合考察指标，采用Box-Behnken进行三因素三水平响应面试验设计，对产品配方及成型工艺进行优选。因素水平、评分标准见表3和表4。

表3 因素水平表 单位：%

表4 评分标准

2 结果与分析

2.1 单因素试验结果

2.1.1 麦芽糖醇添加量对颗粒成型性评价指标的影响

由图1可知，麦芽糖醇添加量50%时，颗粒成型性评分最高，随着添加量增加，软材过黏，因此，初步确定麦芽糖醇添加量在50%时最佳。

图1 不同麦芽糖醇添加量对镁钾颗粒成型性评价指标的影响

2.1.2 麦芽糊精添加量对颗粒成型性评价指标的影响

由图2可知，麦芽糊精添加量12%时，颗粒成型性评分最高，随着添加量增加，软材稍黏，因此，初步确定麦芽糊精添加量在12%时最佳。

图2 不同麦芽糊精添加量对镁钾颗粒成型性评价指标的影响

2.1.3 羧甲纤维素钠水溶液浓度对颗粒成型性评价指标的影响

由图3可知，羧甲纤维素钠水溶液浓度为2.5%时，颗粒成型性评分最高，随着浓度增加，软材稍黏，因此，初步确定羧甲纤维素钠水溶液浓度在2.5%时最佳。

图3 不同羧甲纤维素钠水溶液浓度对镁钾颗粒成型性评价指标的影响

2.2 响应面设计试验与结果

利用Design-Expert 8.0.6软件对表5中的数据进行分析，分析结果详见表6。对表5中的数据进行二次多项回归拟合，得各因素与响应值之间的二次多项回归方程：Y=58.74+0.56A-5.08B+4.64C-6.50AB-1.27AC-2.55BC-6.61A2-4.92B2-9.81C2。

表5 响应面设计试验与结果

表6 方差分析结果

由表6结果可知，模型显著性P=0.001 0＜0.05，表明模型具有显著性。失拟项P=0.066 7＞0.05，表明模型与实际试验拟合性较好，可信度较高。F（A）= 0.24，F（B）=19.84，F（C）=16.55，表明各因素对镁钾颗粒成型工艺的影响顺序为麦芽糊精量＞羧甲纤维素钠水溶液浓度＞麦芽糖醇量。各因素之间交互表现AB项之间交互作用明显。各因素对综合评分的影响及各因素间的交互作用，见图4～图6。通过响应面试验得到镁钾颗粒的最优配方：麦芽糖醇量48%、麦芽糊精量14%、羧甲纤维素钠水溶液浓度3%。

图4 麦芽糖醇量、麦芽糊精量对综合评分影响的等高线图和响应面图

图5 麦芽糖醇量、羧甲纤维素钠水溶液浓度对综合评分影响的等高线图和响应面图

图6 麦芽糊精量、羧甲纤维素钠水溶液浓度对综合评分影响的等高线图和响应面图

2.3 工艺验证

按响应面优化试验得出的最佳配方制备3批镁钾颗粒，测定颗粒剂的相关指标，计算综合评分，3批样品的综合评分分别为59.15，61.47和60.96分，与模型方程预测结果接近，SRSD=2.01%＜5%，表明响应面模型可靠，所得工艺条件可行。

2.4 溶化性研究

溶化性是颗粒剂的重要质量控制指标，镁钾颗粒的原料碳酸镁在水溶液中溶解性较低，影响产品质量及服用依从性。基于碳酸镁可被稀酸溶解特性，综合考虑产品口感，在产品中添加食品级无水柠檬酸，柠檬酸用量达到15%时，用200 mL温水冲泡，搅拌5 min后，溶液澄清透明，几乎无沉淀。后续以甜味剂及果味香精进一步调和产品口感，既解决溶化性问题，又使产品具有优良的口感，服用依从性较好。

3 结论

高血压作为近年来的高发病、多发病，对人体健康造成极大危害。近年来，随着健康意识的提高，人们对高血压的防治日益受到重视。但受限于生活方式及饮食习惯，通过低盐饮食控制血压较为困难。研究表明，镁离子和钾离子具有显著降血压功效，为使高血压人群获得更为便捷、高效的降压方式，试验以碳酸镁、柠檬酸钾为原料，剂型选择服用方便、人群接受度较高的颗粒剂。辅料筛选为口感好、成型性佳、具有一定黏性的麦芽糖醇、麦芽糊精及羧甲纤维素钠，因所选辅料制软材时可自成颗粒，所以成型工艺中可省去传统工艺中软材经摇摆颗粒机制粒的工序，既节约时间，又降低成本。经响应面试验筛选的最佳成型工艺为碳酸镁7.7%、柠檬酸钾14%、麦芽糖醇48%、麦芽糊精14%、羧甲纤维素钠水溶液3%，制得的产品粒度、硬度均较好。为解决原料中碳酸镁溶解性较差问题，配方中添加15%的食品级无水柠檬酸，解决市场上大多数同类产品溶化性较差的问题，可为高血压人群提供一种更为有效、便捷、美味的新选择。