东亚人群中IL-6-572 基因多态性与乙型肝炎病毒感染易感性的meta 分析

张亚龙 徐洪海 程君 郜玉峰

1.安徽医科大学第一附属医院感染病科，安徽合肥 230022；2.安徽医科大学第一附属医院病理科，安徽合肥 230022

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起，HBV 感染者有5%～10%可发展为慢性HBV 感染，是肝硬化和肝癌发展进程中的高风险因素[1-3]。同时，HBV 感染是一种由遗传、宿主免疫和环境共同作用下所致的复杂性疾病。白细胞介素-6（interleukin，IL-6）基因位于人体染色体7p21 上，编码成184 个氨基酸组成的蛋白[4]。IL-6 在人体免疫系统中发挥了重要作用，其是机体免疫的重要的细胞因子，是对机体炎症、免疫反应和造血功能具有特性的介质。单核苷酸多态性在决定个体对不同疾病易感性方面发挥重要作用[5-6]。IL-6 基因转录受到启动子多态性位点的影响，IL-6-572C/G 就是位于启动子区域4 个位点之一[7]，其分为CC、CG、GG 基因型。研究发现，在CC 基因型HBV 感染发生率较高，约为59%，CG 基因型为35%，GG 基因型为6%[8]，但医学界对此研究结果尚存争议。本研究选取东亚人群中IL-6-572 基因多态性与HBV 感染关系的研究进行meta 分析，为HBV 感染预测与防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“乙型肝炎病毒”“IL-6-572C/G（rs1800796C>G）”“基因多态性”为中文关键词检索中国知网、万方数据库、维普网；以“HBV”“IL-6-572C/G（rs1800796）”“SNP”为英文关键词检索PubMed、Web of Science，所有数据库文献检索时间范围均为建库至2021 年10 月。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①研究对象：东亚人群（中国、日本、韩国、朝鲜、蒙古），病例组为HBV 携带者、慢性乙型肝炎或乙肝肝硬化及肝癌患者，对照组为自愈型感染者或健康人；②研究类型：病例对照研究；③提供具体基因型和等位基因计数。排除标准：①会议论文、综述；②数据有偏差和分析错误；③重复发表，不同数据库检索到的同一文献。

1.3 数据录入及质量评价标准

由两名研究者独立提取并采用统一标准进行数据采集，并且交叉进行核对。如遇分歧，则核查原文，综合分析并相互探讨来决定。数据均进行哈迪-温伯格平衡检验，若P＞0.05，则符合要求；质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[9]对研究对象的选择、组间可比性及暴露因素3 个方面共8 个条目进行评分，满分为9 分，0～4 分为低质量研究，5～9 分为高质量研究。

1.4 统计学方法

采用Stata 12.0 软件分别对等位基因模型（G vs C）、显性模型（GG+GC vs CC）、隐性模型（GG vs CC+GC）、杂合子模型（GC vs CC）和纯合子模型（GG vs CC）进行异质性检验。通过Q 检验和I2值大小来评价各研究间异质性大小，如P＜0.1，I2≥50%，表明各研究间异质性较大，采用随机效应模式，反之则采用固定效应模式[9]。统计合并效应量比值（odds ratio，OR）、95%可信区间（confidence interval，CI）和合并效应的检验P 值。采用Egger’s 定量检测和Begg’s漏斗图来检测发表偏倚。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献特征

共纳入10 篇文献[8,10-18]，共涉及11 项病例对照研究，包含病例组3 532 例，对照组4 020 例。筛选流程及结果见图1。所收录的数据均符合哈迪-温伯格平衡（P＞0.05），纳入文献特征及NOS 评分见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献特征

2.2 meta 分析结果

2.2.1 异质性检验及各模式发病风险分析 异质性检验结果显示，G vs C（I2=19.5%，P=0.258）、GG+GC vs CC（I2=24.2%，P=0.213）、GG vs CC+GC（I2=0%，P=0.800）、GC vs CC（I2=17.7%，P=0.275）、GG vs CC（I2=0%，P=0.669）异质性均较低，采用固定效应模型。携带G 等位基因和GG+GC、GG、GC 基因型是东亚人群HBV 感染的保护因素[G vs C（OR=0.80，95%CI：0.74～0.87，P＜0.001）；GG+GC vs CC（OR=0.77，95%CI：0.70～0.85，P＜0.001）；GG vs CG+CC（OR=0.72，95%CI：0.59～0.87，P=0.001）；GC vs CC（OR=0.79,95%CI：0.72～0.87，P＜0.001）；GG vs CC（OR=0.66，95%CI：0.54～0.80，P＜0.001）]。见图2～6。

图2 IL-6-572 基因多态性（G vs C）与HBV 感染易感性关系的森林图

图3 IL-6-572 基因多态性（GG+GC vs CC）与HBV感染易感性关系的森林图

2.2.2 发表偏倚 5 种基因模型均显示无发表偏倚，见表2。以G vs C 为例，Begg’s 漏斗图及Egger’s 线性回归图见图7～8。

图7 IL-6-572 基因多态性（G vs C）与HBV 感染易感性关系Begg’s 漏斗图

表2 发表偏倚分析

图4 IL-6-572 基因多态性（GG vs CG+CC）与HBV感染易感性关系的森林图

图5 IL-6-572 基因多态性（GC vs CC）与HBV 感染易感性关系的森林图

图6 IL-6-572 基因多态性（GG vs CC）与HBV 感染易感性关系的森林图

3 讨论

HBV 是在世界范围内广泛流行的病毒源，其感染后的转归与多种基因的调控相关，该领域一直受到学者的关注[19-24]。IL-6 是HBV 感染患者主要升高的促炎性细胞因子之一，参与肝脏的免疫损伤和炎症活动。Zhang等[13]发现，在健康人群和HBV 感染者两组比较中，携带此位点GG 基因型个体血清中IL-6 含量低于CC 基因型个体。

图8 IL-6-572 基因多态性（G vs C）与HBV 感染易感性关系Egger’s 线性回归图

2019 年Wang等[25]发现，IL-6-572 的G 等位基因可能是HBV 感染的保护因素，但是引用文献较少，且混杂了欧罗巴人种。本研究发现，在不同分析模式下，携带G 等位基因的人群对HBV 感染易感性显著降低。但本研究仍存有以下不足：①未分析基因与基因以及基因与环境之间的相互作用，仅研究基因多态性与HBV 感染相关的联系；②纳入本研究的文献数量有限，有待进行更大样本量的研究。

综上所述，本研究从等位基因、杂合子、纯合子、显性和隐性模型分析得出在东亚人群中IL-6-572C/G 基因多态性与HBV 感染易感性显著相关。