sST2在心房颤动射频消融术后复发中作用的研究进展

王春玲，陈阿娣

(泰州市第四人民医院 心内科，江苏 泰州 225300)

心房颤动(简称房颤)是一种临床常见的室上性快速性心律失常，流行病学资料显示，其患病率随年龄增长而上升，随着人口老龄化，预计全球患病率在50年内至少增长2.5%[1]。房颤并发的脑卒中和心力衰竭是房颤患者最主要的致死、致残原因，成功恢复并维持窦性心律能够降低卒中风险、改善心脏功能[2]。最新的美国心脏病协会房颤指南将射频消融术作为药物难治性房颤的一线治疗方案[3]。心房肌纤维化是心房重构的中心环节[4]，探索连接房颤和心房肌纤维化的潜在机制是房颤射频消融术后复发治疗的关键。可溶性生长刺激表达因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2 receptor，sST2)被鉴定为心肌纤维化的新型标志物，与心力衰竭密切相关，可以预测心衰患者的再入院事件和远期生存率[5]。研究发现，sST2参与以心房肌纤维化为特征的心房重构，从而介导房颤的进展和消融术后复发[6]，作者主要就房颤射频消融术后复发的危险因素，sST2的结构、定位和功能、参与房颤射频消融术后复发的机制以及临床治疗前景展开以下综述。

1 房颤射频消融术后复发相关危险因素

美国心脏病协会房颤指南将房颤射频消融术后的前3个月定义为空白期，心电图或动态心电图记录到1次≥30 s的房性快速性心律失常(包括房颤、房扑及房速)则视为术后复发，根据房颤射频消融术后复发时间分为早期复发(术后3个月内)、晚期复发(术后1年内)和极晚期复发(超过术后1年)[1]；不同类型的复发可能对应不同的机制和预测因素。一项关于房颤射频消融术后患者临床随访研究发现，早期复发具有高发病率、易缓解的特点，这一阶段的术后复发往往并不能说明手术失败，因此被归为空白期。大部分早期复发可能与消融术后局部心肌水肿、炎症以及自主神经功能紊乱等有关，随着术后逐渐恢复，这些因素诱发的早期心律失常可消退[7]。

通过对房颤患者性别、年龄、病程、房颤类型和左心房内径等一般临床资料的分析显示，房颤类型是部分早期射频消融术后复发和绝大多数晚期、极晚期复发的独立危险因素，而持续性及永久性房颤与阵发性房颤相比较，具有病程长、左心房扩大、心肌纤维化等特点[8]。根据“房颤致房颤”理论，房颤发作导致心房有效不应期缩短，从而更有利于房颤的维持和进展，这种自我促发性诱导阵发性房颤患者发展为持续性房颤；而房颤持续时间越长，则意味着转复为窦性心律和维持窦性心律的成功率进一步下降[9]。Everett等[10]通过动物实验发现，犬慢性心房颤动模型转复为窦性心律7～14 d后，心房有效不应期、房颤周期时长和房性期前收缩等心房电重构指标可以完全恢复，但心房肌细胞肥大、心肌间质纤维化、左心房扩大等心脏解剖结构重塑现象却无法同步改善。临床研究表明，慢性房颤患者经过射频消融术逆转电重构、转复为窦性心律后，已经扩大的左心房并没有明显改善迹象，心脏结构重塑仍继续发展[11]，提示相比于心房电重构，结构重构是房颤术后复发更为重要的因素。

房颤患者左心房组织学诊断结果和基于磁共振成像的影像学分析均提示心肌纤维化与射频消融术后复发密切相关。增强磁共振成像可在一定程度上识别左心房纤维化区域，但因相关禁忌证和检查费用昂贵而在临床上使用局限；心肌活检则因其创伤性更不适合作为常规评估心肌纤维化的检查方法[12]。Okar等[13]研究发现，房颤患者术前血浆sST2水平与术后复发呈正相关，sST2预测房颤复发的敏感性和特异性分别高达77.3%、79.5%，相比于房颤卒中风险评分系统(CHA2DS2- VASc)以及出血风险评分系统(HAS- BLED)，心脏超声具有更明显的优势。近年来，sST2作为一种重要的促纤维化分子，在房颤进展和术后复发中的重要意义已经被发现。

2 sST2概述

ST2是白细胞介素1(interleukin 1，IL- 1)受体超家族的成员之一，包括sST2、跨模型ST2(ST2L)两个不同的亚型。人类ST2基因定位于第2号染色体(2q12)，全长40 kb，近远端的两个启动子分别编码两种不同的亚型，即sST2和ST2L。ST2L有着经典的IL- 1受体结构，由3个胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域和胞内IL- 1受体结构域组成。sST2因缺少跨膜结构和胞内结构域而只存在于循环中[14]。细胞外sST2可作为诱骗受体与IL- 33结合形成免疫复合物，从而阻断IL- 33与细胞膜上ST2L结合后激活的胞内信号转导通路。ST2的配体IL- 33广泛分布于心血管系统，心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞均表达IL- 33[15]。健康人群血清sST2表达水平很低，但在肿瘤、心力衰竭、肝纤维化等病理状态下血清sST2浓度则明显升高，并与疾病严重程度和预后密切相关[16]。在心脏遭受机械应力时，心脏的主要效应细胞心肌细胞和心肌成纤维细胞膜上ST2L表达明显增加，同时分泌大量sST2到细胞外。ST2L/IL- 33复合物通过抑制炎症反应和抗心肌肥大、纤维化，从而发挥其心脏保护作用；作为IL- 33的诱骗受体，大量分泌到循环中的sST2可竞争性结合IL- 33，从而阻断IL- 33/ST2L信号通路及下游级联反应，大大削弱其心脏保护作用，促进心脏结构重塑、心力衰竭的发生发展[17]。多项临床研究显示，心力衰竭患者的心肌重构程度、心功能分级、再入院风险和死亡率与血清sST2水平呈正相关，sST2是临床诊断心力衰竭和评估预后的新型标志物。与传统的心衰生物标志物相对比，sST2在诊断心力衰竭的敏感度和特异度均与B型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)相当，并且不受年龄、性别、体重指数、肾功能等因素的干扰，因此将sST2和BNP二者联合应用于心力衰竭的诊断和预后评价可能会带来更高的准确性[18]。

3 sST2参与房颤射频消融术后复发的机制

心房结构重构是房颤射频消融术后复发的中心环节，心肌纤维化是其重要的病理生理学基础。作为心脏的两大主要效应细胞，心肌成纤维细胞和心肌细胞在心脏遭受各种内在或外部应激时(如压力、缺血/缺氧、炎症、节律异常等)发生增殖、肥大、凋亡等细胞水平变化，构成心肌肥厚、心腔扩大、间质纤维化，即心脏结构重塑。在慢性房颤合并心房重塑患者心房肌的病理标本中可观察到90%以上心房细胞结构和超微结构发生改变[19- 20]。

3.1 sST2促进心肌成纤维细胞增殖

心肌成纤维细胞占哺乳动物心脏细胞总数量70%左右，是心脏中含量最丰富的细胞，生理状态下起到维持心脏正常结构和功能的作用；病理状态下的心肌成纤维细胞转化为具有分泌功能的肌成纤维母细胞，特征性表达α- 平滑肌肌动蛋白(α- smooth muscle actin，α- SMA)，分泌sST2到细胞外，并作用于心肌成纤维细胞，通过相关信号通路促使其发生过度增殖、迁移，造成Ⅰ/Ⅲ型胶原比例失衡、心肌间质胶原沉积和纤维化，最终导致心脏电传导异常和房室壁僵硬、心肌顺应性下降[21]。心肌成纤维细胞高表达IL- 33，作为机体的“警报蛋白”IL- 33在心脏遭受应激时迅速激活并从细胞核释放到细胞外，当其作用靶标为心肌成纤维细胞时主要发挥抗纤维化作用。目前已经证实sST2是IL- 33的主要配体，激活的IL- 33与细胞膜上ST2L形成IL- 33/ST2L复合物从而介导其细胞内生物学作用。在心肌成纤维细胞中，IL- 33/ST2L通过下游信号分子丝裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase，MAPK)家族抑制心肌成纤维细胞活化、增殖。然而，来源于病理状态下活化心肌成纤维细胞分泌的sST2同样对IL- 33具有高亲和力，细胞外sST2与IL- 33的结合阻断了细胞膜上IL- 33/ST2L复合物的形成，从而抑制其抗心肌纤维化作用[5,14]。体外细胞实验进一步证实，外源性给予sST2直接诱导心肌成纤维细胞活化，导致心肌成纤维细胞增殖，胶原合成增加[22]；由此可见，sST2很可能通过促进心肌成纤维细胞增殖从而介导房颤患者心房重构以及术后复发。

3.2 sST2促进心肌细胞肥大、凋亡

心肌成纤维细胞分泌的sST2不仅作用于其本身，还可通过旁分泌途径调控心肌细胞肥大和凋亡[21]。心肌细胞占心脏总体积的75%，作为一种高度分化的终末细胞，其在遭受应激时发生肥大、凋亡等细胞形态学改变，由收缩表型肌球蛋白重链α(myosin heavy chain α，α- MHC)向合成表型肌球蛋白重链β(myosin heavy chain β，β- MHC)转变，导致心脏结构异常以及收缩功能下降[23]。心肌细胞肥大是心脏在适应各种应激状态下的最基本的反应，最初是为了维持心脏泵功能而发生的代偿性变化，持续刺激使其进展为失代偿性心肌肥厚，直至心力衰竭。心肌细胞凋亡是心脏适应不良的另一重要因素，心肌细胞进行性丧失兴奋收缩能力增加了残存心肌细胞的工作负荷，间接加剧细胞肥大和凋亡[24]。为了阻止病理状态下心脏功能的进一步下降，受损的心肌细胞立即启动IL- 33/ST2L，通过激活髓样分化因子88(myeloid differentiation primary response 88，Myd88)及其下游信号通路核因子κB(nuclear factor kappa- B，NF- κB)产生抗凋亡、促存活的自我反馈保护作用，而sST2呈剂量依赖性阻断IL- 33介导的抗心肌细胞肥大、凋亡信号[17]；此外，sST2还可直接通过调控氧化应激水平、炎症反应来促进心肌细胞肥大和凋亡[22]。

3.3 sST2促进氧化应激、炎症反应

研究发现，慢性房颤患者左心房氧化应激水平较窦性心律者更高，细胞器氧化损伤程度更重；氧化应激相关蛋白和炎症因子在一定程度上可以预测房颤复发[25]。在各种原因导致的心力衰竭患者中，血浆sST2及氧化应激水平显著增加， sST2可能作为促炎、促氧化因子参与慢性房颤患者从心房重构到心力衰竭的过程[5- 6]。主动脉瓣狭窄患者的心肌活检结果显示，sST2与线粒体活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的产生以及炎症标志物的分泌呈正相关，抗氧化剂白藜芦醇可减轻sST2诱导的氧化应激和炎症；细胞实验进一步证实了sST2通过下调线粒体融合蛋白从而介导过氧化物的产生以及蛋白质氧化、硝化反应，并促进炎症因子IL- 6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF- α)的分泌[22]。过量ROS在激活多种促肥大信号通路和转录因子的同时，触发生物膜、细胞器以及蛋白质、核酸的氧化损伤，从而导致细胞功能障碍和凋亡[26]。

3.4 sST2促进细胞外基质(extracellular matrix，ECM)降解

ECM在生理状态下起到维持心脏结构和功能的作用，正常ECM结构和功能的丧失会直接改变心肌细胞内信号转导以及兴奋收缩性的传递，进而影响心脏收缩功能；相反，过量ECM积聚则会使得心肌硬化，导致心脏舒张功能下降。基 质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是ECM中最主要的一种蛋白水解酶，活化的MMPs直接或间接分解间质胶原纤维成分，导致心脏结构疏松；同时某些类型的MMPs可能促进胶原合成、间质纤维化的发展[27]。慢性房颤患者心房肌MMPs表达增加，使得心脏正常的ECM结构分解的同时，异常胶原及结缔组织沉积在心肌间质，从而导致心房结构重构。非瓣膜性房颤合并心力衰竭患者血浆sST2水平与MMPs表达显著相关，sST2促进活化的心肌成纤维细胞表达MMPs，从而介导ECM降解、心脏结构和功能受损[28- 29]。

4 sST2可能是房颤射频消融术后复发的治疗靶点

近年来，房颤射频消融术后抗心房重构治疗已经得到广泛重视和应用，为治疗和预防房颤复发提供了新的思路。肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统(renin- angiotensin- aldosterone- system，RAAS)在心房重构的进展中起到重要的作用。临床证据表明，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)类药物可能通过降低心房内压力、抑制心肌纤维化等起到逆转心房重构的作用，从而改善术后复发，并显著降低房颤患者远期心血管事件发生率和全因死亡率[30- 31]。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor- neprilysin inhibitors，ARNI)在改善心脏重塑、延缓心力衰竭方面相比于ACEI、ARB类更具有优势。在兔慢性房颤模型中，ARNI在明显逆转心肌纤维化、心房重构的同时，显著下调了血浆sST2水平[32]，sST2很有可能是ARNI抗心肌纤维化、心房重构的关键治疗靶点。他汀类药物亦被证实可以改善房颤术后复发，可能与其抗氧化作用有关。临床研究发现，与对照组相比，他汀类药物能够减少sST2的分泌、减轻心肌纤维化程度[30]。

5 前景和展望

目前房颤射频消融术已相当成熟，但存在术后复发这一关键问题，心房重构是房颤术后复发的中心环节，延缓和逆转心房重构是目前治疗房颤术后复发的新方向。作者描述了sST2参与调控心房重构、房颤射频消融术后复发的机制，并总结了几种改善心房重构的药物对sST2的影响，提示sST2可以作为预测、改善房颤射频消融术后复发的新的治疗靶点。未来需要进一步的基础和临床试验阐明sST2介导心房重构的具体机制，这对房颤射频消融术后复发的精准医学疗法意义重大。