双铑催化芳基叔胺的C-N交叉脱氢偶联反应研究

阿迪拉·阿木提，徐秀娟，李佳佳，阿不都热合曼·乌斯曼

(新疆师范大学化学化工学院，新疆 乌鲁木齐 830054)

C-N官能团广泛存在于具有生物活性的天然产物和合成药物分子中[1]，C-N的构建在有机化学合成领域占有重要的地位。交叉脱氢偶联反应是构建C-C和C-X(杂原子)的有效途径[2-3]。近年来，芳基叔胺C-H的活化及官能化，即C-N交叉脱氢偶联反应的研究取得了一定的进展。2007年，Fu课题组[4]首次报道了铜催化芳基叔胺与酰胺的C-N交叉脱氢偶联反应；随后，研究人员报道了铜[5-6]、铁[7-9]和碘化钾[10]催化的C-N交叉脱氢偶联反应；Wang等[11]还将电化学应用到该类反应，通过电化学氧化C(sp3)-H/N-H交叉偶联反应合成N-Mannich碱。

双铑配合物具有优异的催化活性，广泛应用于各类有机催化反应中。2012年，作者所在课题组成功合成了一种新型磺酰脒双铑配合物磺酰脒铑[Rh2(Msip)4][12]，将其与叔丁基过氧醇(TBHP)组成的催化氧化体系应用于苄位烃基和活泼醇的氧化反应中，展现出良好的催化活性[13]。基于此，作者将Rh2(Msip)4和70%叔丁基过氧化氢水溶液(T-HYDRO)组成的催化氧化体系应用于芳基叔胺与酰(亚)胺的C-N交叉脱氢偶联反应，通过1HNMR、13CNMR对目标化合物结构进行表征，并对合成条件进行优化。

1 实验

1.1 试剂与仪器

Rh2(Msip)4，自制[12]；70%叔丁基过氧化氢水溶液(T-HYDRO)，Alfa；硅胶(200～300目)，青岛海洋化工有限公司；其余试剂均为分析纯。

Varian Inova-400MHz型核磁共振波谱仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；JB-1B型磁力搅拌器；Ika RV-10型旋转蒸发仪。

1.2 合成方法

以目标化合物Ⅲa的合成(图1)为例。将4,N,N-三甲基苯胺(Ⅰa，135 mg,1.0 mmol)、乙醇(4.0 mL)、丁二酰亚胺(Ⅱa，99 mg，0.5 mmol)、Rh2(Msip)4(3.3 mg,摩尔分数0.5%)、 T-HYDRO (128.5 mg，1.0 mmol)依次加入10 mL圆底烧瓶中，60 ℃油浴下搅拌，TLC监测反应结束后，混合物旋干，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂V石油醚∶V乙酸乙酯=2∶1或3∶1)，得白色固体目标化合物Ⅲa。

图1 目标化合物Ⅲa的合成路线Fig.1 Synthetic route of target compound Ⅲa

2 结果与讨论

2.1 合成条件的优化

以4,N,N-三甲基苯胺(Ⅰa)、丁二酰亚胺(Ⅱa)为底物合成目标化合物Ⅲa为模型反应，考察溶剂种类、反应温度、氧化剂用量、底物投料比(化合物Ⅰa与化合物Ⅱa物质的量比)、催化氧化体系等对目标化合物Ⅲa产率的影响，结果见表1。

由表1可知：(1)固定其它条件不变，考察不同溶剂对目标化合物Ⅲa产率的影响(1#～6#)，发现以乙醇为溶剂时，产率最高，反应4 h可达68%；以乙酸乙酯为溶剂时，产率最低，反应21 h仅为32%。(2)以乙醇为溶剂，固定其它条件不变，考察反应温度对目标化合物Ⅲa产率的影响(1#、7#)，发现当反应温度从60 ℃降至40 ℃时，虽然反应时间从4 h延长至8 h，但产率反而降至50%。(3)以乙醇为溶剂、反应温度为60 ℃，固定其它条件不变，考察氧化剂T-HYDRO用量对目标化合物Ⅲa产率的影响(1#、8#、9#)，发现当氧化剂T-HYDRO用量从2.0 eq.减至1.0 eq.时，反应时间从4 h延长至8 h，产率降至41%；当氧化剂T-HYDRO用量增至3.0 eq.时，反应时间缩短至3 h，但产率急剧下降至26%。(4)以乙醇为溶剂、反应温度为60 ℃、T-HYDRO用量为2.0 eq.，固定其它条件不变，考察底物投料比对目标化合物Ⅲa产率的影响(1#、10#)，发现当底物投料比从2∶1降至1∶1时，产率降至51%。(5)以乙醇为溶剂、反应温度为60 ℃、T-HYDRO用量为2.0 eq.，固定其它条件不变，在催化氧化体系中加入无水TBHP时(11#)，对反应影响不大，反应3.5 h时产率略微降低(64%)；以乙醇为溶剂、反应温度为60 ℃、T-HYDRO用量为2.0 eq.，固定其它条件不变，当催化剂Rh2(Msip)4用量增至1.0%时(12#)，反应4 h时产率没有明显变化。(6)没有氧化剂或催化剂条件下(13#、14#)，反应无法进行。

表1 反应条件优化

综上，确定目标化合物Ⅲa的最佳合成条件如下：Rh2(Msip)4用量0.5%、T-HYDRO用量2.0 eq.、化合物Ⅰa与化合物Ⅱa物质的量比2∶1、溶剂为乙醇、反应温度60 ℃。

2.2 反应底物的扩展

在最佳合成条件下，不同种类的芳基叔胺(Ⅰ)与酰(亚)胺(Ⅱ)进行C-N交叉脱氢偶联反应，结果如图2所示。

图2 芳基叔胺与酰(亚)胺的C-N交叉脱氢偶联反应

由图2可知：

(1)以N,N-二甲基苯胺衍生物、丁二酰亚胺为反应底物时，得到目标化合物Ⅲa～Ⅲf。当N,N-二甲基苯胺苯环上没有取代基时，合成的目标化合物Ⅲb产率为53%；当N,N-二甲基苯胺苯环上有给电子基叔丁基时，合成的目标化合物Ⅲc产率最高，达到90%；当N,N-二甲基苯胺苯环上有弱吸电子基溴时，合成的目标化合物Ⅲe产率为64%；当N,N-二甲基苯胺苯环上有强吸电子基硝基时，得不到目标化合物。这表明N,N-二甲基苯胺苯环上有给电子基时对反应有利。目标化合物Ⅲd产率较Ⅲa有所降低，可能是由于2,4,N,N-四甲基苯胺邻位甲基的空间位阻作用。

(2)以4,N,N-三甲基苯胺、酰(亚)胺为反应底物时，得到目标化合物Ⅲg～Ⅲk。当以苯甲酰胺、对甲氧基苯甲酰胺为亲核试剂时，由于酰胺的亲核性不如酰亚胺强，目标化合物Ⅲg和Ⅲh产率有所降低，分别为34%和25%；当以环己1,2-二甲酰亚胺为亲核试剂时，合成的目标化合物Ⅲi产率为60%，可能是由于环己烷的空间位阻作用导致产率有所降低；当以邻苯二甲酰亚胺为亲核试剂时，合成的目标化合物Ⅲj产率为79%；而以5-硝基邻苯二甲酰亚胺为亲核试剂时，合成的目标化合物Ⅲk产率下降明显，仅15%。这表明底物的电子效应对反应影响较大。

2.3 目标化合物的表征

目标化合物Ⅲa：白色固体，产率68%。1HNMR(500 MHz,CDCl3),δ:7.09(d,J=8.0 Hz,2H),6.93(d,J=8.0 Hz,2H),5.05(s,2H),3.08(s,3H),2.67(s,4H),2.25(s,3H);13CNMR(125 MHz,CDCl3),δ:177.7,145.1,129.8,127.7,113.8,57.7,39.6,28.3,20.4。

目标化合物Ⅲb：白色固体，产率53%。1HNMR(500 MHz,CDCl3),δ:7.26(t,J=6.0 Hz,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,2H),6.80(t,J=7.0 Hz,1H),5.08(s,2H),3.12(s,3H),2.67(s,4H);13CNMR(125 MHz,CDCl3),δ:177.6,147.7,129.2,118.3,113.3,57.2,39.5,28.2。

目标化合物Ⅲc：白色固体，产率90%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.30(d,J=8.6 Hz,2H),6.97(d,J=8.6 Hz,2H),5.09(s,2H),3.13(s,3H),2.69(s,4H),1.28(s,9H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:177.6,144.8,140.8,126.0,112.7,57.3,39.6,33.8,31.5,28.3。

目标化合物Ⅲd：白色固体，产率55%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.21(d,J=8.4 Hz,1H),6.83～6.75(m,2H),5.06(s,2H),3.08(s,3H),2.67(s,4H),2.24(s,3H),2.17(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:177.6,145.3,137.2,130.2,126.4,115.1,111.0,57.5,39.6,28.2,20.3,18.6。

目标化合物Ⅲe：白色固体，产率64%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.30(d,J=8.6 Hz,2H),6.85(d,J=8.6 Hz,2H),5.03(s,2H),3.08(s,3H),2.68(s,4H),1.28(s,9H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:177.7,147.3,129.3,118.4,113.4,57.4,39.6,28.3。

目标化合物Ⅲg：白色固体，产率34%。1HNMR(600 MHz,CDCl3),δ:7.70(d,J=7.2 Hz,2H),7.47(t,J=7.2 Hz,1H),7.39(t,J=7.2 Hz,2H),7.08(d,J=8.4 Hz,2H),6.79(d,J=8.4 Hz,2H),6.48(bs,1H),5.11(d,J=5.4 Hz,2H),3.03(s,3H),2.27(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3),δ:167.9,145.7,134.2,131.7,130.0,128.6,127.8,126.9,113.7,58.5,38.1,20.3。

目标化合物Ⅲh：白色固体，产率25%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.67(d,J=6.4 Hz,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,2H),6.90(d,J=7.0 Hz,2H),6.80(d,J=7.2 Hz,2H),6.40(bs,1H),5.08(d,J=4.0 Hz,2H),3.83(s,3H),3.02(s,3H),2.27(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:167.3,162.3,145.8,130.0,128.6,126.4,113.7(3),113.7,58.4,55.4,38.0,20.3。

目标化合物Ⅲi：白色固体，产率60%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.04(d,J=8.0 Hz,2H),6.89(d,J=8.4 Hz,2H),5.03(s,2H),3.06(s,3H),2.80(t,J=4.4 Hz,3H),2.24(s,3H),1.84～1.66(m,4H),1.47～1.34(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:180.1,145.2,129.6,127.6,113.9,57.4,41.1,39.8,39.3,23.7,21.8,21.6,20.3。

目标化合物Ⅲj：白色固体，产率79%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.83(d,J=3.2 Hz,2H),7.72(d,J=3.2 Hz,2H),7.09～7.01(m,4H),5.25(s,2H),3.13(s,3H),2.58(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:168.2,143.2,134.3,131.8,129.9,123.6,117.4,115.7,57.5,39.6,20.5。

目标化合物Ⅲk：白色固体，产率15%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.62～8.55(m,2H),8.02(d,J=8.0 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,2H),6.94(d,J=8.4 Hz,2H),5.32(s,2H),3.14(s,3H),2.25(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:166.7,166.4,151.8,144.7,136.4,129.7,116.8,114.0,112.6,57.5,39.3,20.3。

3 结论

将磺酰脒铑[Rh2(Msip)4]和70%叔丁基过氧化氢水溶液(T-HYDRO)组成的催化氧化体系应用于芳基叔胺与酰(亚)胺的C-N交叉脱氢偶联反应，合成了一系列Mannich碱。在Rh2(Msip)4用量为0.5%(摩尔分数)、T-HYDRO用量为2.0 eq.、芳基叔胺与酰(亚)胺物质的量比为2∶1、溶剂为乙醇、反应温度为60 ℃的最佳条件下，目标化合物产率最高达到90%。底物的电子效应对反应影响较大，空间位阻作用对反应影响较小。