特发性肺纤维化急性加重期与结缔组织病相关性间质性肺病急性加重期中医证候分布规律研究

刘梦洋，张铭铭，杨曙光，洪赟晢，余学庆*

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

特发性肺纤维化(IPF)与结缔组织病相关性间质性肺病(CTD-ILD)作为间质性肺病的两种常见类型，临床上有许多相似之处，但治疗和预后却明显不同。CTD-ILD病因复杂多样，合并病种类繁多，是导致CTD患者死亡的重要因素[1]。多数CTD-ILD患者病情稳定、进展慢，但合并AE的患者病情进展迅速，预后不良。而IPF作为肺纤维化的一种特殊类型，发病率逐年上升且预后较差[2]。患者近期出现的不明原因呼吸功能恶化，称为IPF急性加重(AE-IPF)，临床病情危急，超过90%的患者需在ICU进行治疗，并且短期死亡率相当高，达到50%，预后差[3]。研究表明，中医辨证论治对间质性肺病的治疗体现出确切疗效[4]，基于此，希冀通过观察这两种类型的中医证候分布，初步明确两者证候分布规律及差异，为中医药防治提供一定帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月1日—2019年12月31日在河南中医药大学第一附属医院住院的AE-IPF和AE-CTD-ILD患者186例。其中IPF患者52例，男性36例，女性16例，平均年龄为(62.71±7.442)岁，AE-CTD-ILD患者134例，男性33例，女性101例，平均年龄为(57.63±9.765)岁。

1.2 诊断标准

AE-IPF参照欧洲呼吸协会(ERS)/美国胸科学会(ATS)等 2018年制定的间质性肺病相应的诊断标准[5]及中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组制定的《特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识》[6]。

AE-CTD-ILD尚无统一诊断标准，本研究参照 2019年曹孟淑、蔡后荣等关于AE-CTD-ILD诊断标准[7]。

病例急性加重期判别标准：从医嘱系统中检索IPF和CTD-ILD患者的用药等信息来确认入组患者是否符合急性加重。

1.3 纳入标准

①符合AE-IPF或AE-CTD-ILD诊断标准的患者；②年龄18～70岁；③相关诊疗信息完整。

1.4 排除标准

有精神类疾病者、妊娠者。

1.5 研究内容

①制定调查表：根据2019年《特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识》[6]并结合导师团队的临床及研究经验，制定中医证候调查表，调查表内容主要包括患者住院号、一般信息、四诊信息与中医证候等。②研究过程：采用回顾性研究的方法，基于河南中医药大学第一附属医院电子病历系统收集患者一般信息、四诊信息、中医证候。统计急性期患者的住院号后，由两个人独立开展信息收集工作，对于存在不同意见的病例核对原始病历数据信息后再次录入或由第三人核对后重新录入信息，建立AE-IPF和AE-CTD-ILD患者数据库。

1.6 观察指标

观察AE-IPF和AE-CTD-ILD患者的不同中医证候、证素分布情况。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

2.1.1 两组性别分布比较

本研究共纳入AE-IPF患者52例，其中男性36例，女性16例，男性多于女性；AE-CTD-ILD患者134例，男性33例，女性101例，女性多于男性，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者性别分布比较

2.1.2 两组年龄分布比较

AE-IPF患者平均年龄为(62.71±7.442)岁，年龄最小为46岁，最大为70岁，AE-CTD-ILD患者平均年龄为(57.63±9.765)岁，年龄最小19岁，最大70岁，AE-CTD-ILD患者平均年龄更小，二者在年龄分布差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者年龄分布比较

2.1.3 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者中医证型分布

经过中医证型频次分析，排在前6位的AE-IPF中医证型包括痰瘀内阻、肺肾气阴两虚证，痰热壅肺、肺肾气阴两虚证，痰浊阻肺、肺气虚证，肺肾气阴两虚，肺气虚证，痰瘀内阻、肺气虚证；AE-CTD-ILD排在前6位的中医证型是肺肾气阴两虚证，痰瘀内阻、肺肾气虚证，痰浊阻肺、肺脾气虚证，痰热壅肺、肺肾气阴两虚证，痰热壅肺证，痰浊阻肺证，见表3。

表3 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者中医证型分布[例(%)]

将AE-IPF和AE-CTD-ILD患者主要中医证型两两比较，痰瘀内阻、肺肾气阴两虚证在AE-IPF患者中分布更多，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者常见证型对比(例)

为了进一步探究AE-IPF和CTD-ILD急性期患者中医证型分布的差异，将二者中医证型拆分。拆分后证型分布如表5所示。把拆分后的AE-IPF和AE-CTD-ILD患者证型两两比较，肺肾气阴两虚证在AE-IPF患者分布更多，其差异具有统计学意义(P<0.01)，见表6。

表5 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者拆分后证型频次分布[例(%)]

表6 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者拆分后常见证型分布对比(例)

2.1.4 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者中医证素分布及差异

二者中医证素分布见表7，痰、气虚、阴虚、血瘀、热是二者共有的证素。将相同类别的证素两两比较后发现，阴虚在AE-IPF中分布更多，差异具有统计学意义(P<0.01)，其余证素间差异不明显，无统计学意义，见表8。

表7 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者证素分布[例(%)]

表8 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者证素分布对比(例)

2.1.5 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者症状分布

二者的症状分布情况如表9所示，咳嗽，咳痰，胸闷，喘息是AE-IPF和AE-CTD-ILD患者都具有的主要临床表现，AE-IPF患者胸痛,痰质稠，痰量少(分别位于第6～8位)较多；AE-CTD-ILD患者气短，乏力，口干(分别位于第6～8位)较多。

表9 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者症状分布

3 讨论

IPF和CTD-ILD作为间质性肺疾病的两种特殊类型，其发病率随着年龄增长而增长，病死率高，预后不良，治疗方式较为局限，急需开展新的防治研究。根据AE-IPF和AE-CTD-ILD临床表现，目前多数医家将其归属于“肺痿”“肺痹”范畴。其中武维屏[8]拟将由肺系疾病发展而致的肺纤维化以“肺痿”命名，将由肺外疾病和化学药物所致的纤维化以“肺痹”命名。对“肺痿”的认识，张仲景早在《金匮要略》中记载：“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病。”认为本病可分为虚寒、虚热两大类，将其病因病机归纳为“肺热叶焦”，并认为本病发病机理总缘于肺脏虚损。一方面，“子盗母气”肺病虚损日久，祸及母脏，肺脾两虚，导致气血生成与运行功能失调，聚湿成痰，留血致瘀;另一方面，“母病及子”，肺气亏虚，伤及于肾，肾失摄纳，气不归根，肾不主水，水邪泛滥。又肺病日久伤阴，肺肾阴液相互滋养，最终可导致肺肾气虚或肺肾气阴两虚。本病病位在肺，与脾、肾密切相关，治疗时可参以培土生金、益肺化痰，调畅气血、通利肺络，益气养阴、扶正固本等治法。肺痹之名首见于《内经》。《素问·痹论》中不仅对发病机制详加论述，也描述了其典型临床症状,“五脏皆有所合, 病久而不去者, 内舍于其合也……皮痹不已, 复感于邪, 内舍于肺，所谓痹者, 各以其时重感于风寒湿之气也”，又有：“肺痹者，烦满喘而呕”,认为痹病没得到控制而传入肺后发生肺痹[9]。《临证指南医案》中谈及暑燥、风温之邪皆可致肺痹。其病机责之于热邪痞结，内郁于肺，肺气失宣，闭阻于内，肺气郁闭，可导致气滞、痰阻、血瘀，这些病理产物反之又加重痹阻。肺痹病位在肺，与五脏关系密切，其中《素问·四时刺逆从论》中特别强调与肾的关系，谈及“少阴有余病皮痹瘾疹,不足病肺痹”,说明少阴肾气不足，累及于肺，肺肾亏虚，导致本病发生。由上可知，肺痿、肺痹共同特点是病因病机都存在肺气虚损、痰瘀阻络，最终可导致肺肾气虚或肺肾气阴两虚，“痰、瘀、虚”贯穿疾病始终[9]。当邪多虚少时，可参考肺痹治疗，当邪少虚多时，可参考肺痿治疗。然CTD-ILD患者往往有肌表、关节方面的病症出现，如早期感受风寒湿之气发病为风湿相关疾病而后又咳逆上气者，或以肺部症状为首发症状后期才出现风湿相关疾病表现的，均与CTD-ILD中风湿相关性肺纤维化表现极为类似，故与“肺痹”更为贴切。以上对“肺痿”“肺痹”病因病机、临床表现详细论述，但在辨证分型方面多是个人经验总结，至今尚缺乏客观统一标准及规律认识。

本研究结果显示，共纳入186例患者，AE-IPF患者52例，平均年龄(62.71±7.442)岁，男性(69.2%)多于女性；AE-CTD-ILD患者134例，平均年龄(57.63±9.765)岁，女性(75.4%)多于男性。两者性别及年龄分布差异均具有统计学意义(P<0.01)。既往研究表明，结缔组织病女性患病率高，AE-CTD-ILD女性多于男性，与既往文献结果一致[10]。与AE-IPF相比AE-CTD-ILD发病年龄更小，女性较多，可能与AE-CTD-ILD患者中以不吸烟女性居多相关，与既往研究结果一致[11-12]。在证候分布方面，AE-IPF组患者肺肾气阴两虚证(61.5%)，占比最高，其次为痰瘀内阻证(34.6%)，肺气虚证(26.9%)，痰浊阻肺证(23.1%)，痰热壅肺证(21.2%)等。AE-CTD-ILD患者以肺肾气阴两虚证为主(21.6%)，其次为痰浊阻肺证(20.9%)，痰瘀内阻证(17.9%)，肺脾气虚证(17.9%)，痰热壅肺证(16.4%)等。肺肾气阴两虚证作为两组患者的主证候，通过比较发现在AE-IPF患者中分布更多，占比达到61.5%，差异具有统计学意义(P<0.01)；在证素分布上，AE-IPF以阴虚为主(34例，65.4%)，与AE-CTD-ILD(46例，34.3%)相比，两者差异具有统计学意义(P<0.01)。本研究还对中医四诊资料进行频数分析发现，两者均以咳嗽、咳痰、胸闷、喘息为主要症状，但除此之外AE-IPF患者与AE-CTD-ILD患者相比兼有胸痛、痰质稠、痰量少、口干等症。中医认为，AE-IPF的病机仍为“肺热叶焦”，多属本虚标实，肺肾气阴两虚为其本,痰瘀阻滞肺络为其标[13]。其中肺热是痰热、瘀(毒)热、阴虚内热以及相互作用。AE-IPF多发生在60岁以上，且男性多于女性，《黄帝内经》有曰：“男子七八，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。”在肺肾不足内因的基础上，反复外感燥热燔灼，阴津匮乏，炼津成痰，瘀浊痹阻，血流不畅，进而使肺络失养, 病久肺肾之阴精亏虚，肺叶失于濡养，肺体萎缩变性，逐渐丧失正常的生理功能[14]。基于此，王文譞等[15]认为AE-IPF病机源于“肺热络瘀”，关键以阴虚肺热贯穿始终。此外，庞立健等[16]认为IPF的急性加重源于肺脏本虚久则及肾，致肺肾气阴两虚，阴虚燥热，营阴不足，脉络不充，致气血失和，感邪加重[17-18]。《史载之方》中提到肺痿之病“久患咳嗽，虚萎气乏，胸中气微，不能报息”。AE-IPF患者因以阴虚为证，肺阴不足，虚热内生，肺为热蒸，气机上逆而为咳嗽、喘息；津为热灼，炼液成痰，量少质黏。肺阴亏虚，上不能滋润咽喉则咽干口燥，外不能濡养肌肉则形体消瘦，故临床上AE-IPF患者形体多羸弱。AE-IPF患者出现的胸痛症状，早在《圣济总录》中记载，认为肺痿胸痛的特点为胸烦，胸中隐痛。明代《痰火点雪》还对其病机进行详解，认为“肺金痿伤，其息亦不利，火邪郁遏无从而泄，血渗妄行而致也”认为胸痛的病机为“肺热”。除此之外阴虚内热，阴津匮乏，痰瘀痹阻也是造成胸痛的原因之一。值得注意的是，本研究中AE-IPF患者较AE-CTD-ILD年龄偏大，限于样本量小，无法排除年龄因素导致阴虚事件的发生。

综上所述，AE-IPF与AE-CTD-ILD患者在年龄、性别、证候、证素方面均存在分布差异，且具有统计学意义。在年龄及性别分布上，AE-IPF患者的平均年龄高于AE-CTD-ILD患者，且AE-IPF患者以男性为主，AE-CTD-ILD患者以女性为主；在证候分布及证素分布上，AE-IPF与AE-CTD-ILD患者相比均更偏于阴虚，可能提示AE-IPF患者较AE-CTD-ILD更需要养阴清热治疗。但由于本研究为单中心、小样本研究，研究结果可能缺乏普遍代表性，期待今后开展多中心、大样本的临床研究进一步验证。