血小板功能检测指导冠心病抗栓治疗的应用

于 焱，陈 薇，刘 涛，洛佳坤，杨明艳，马宇飞 综述 曹 剑 审校

阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的治疗方法。国内常用的P2Y12受体抑制剂包括氯吡格雷和替格瑞洛，其引起的出血事件常导致患者急诊入院。然而其中阿司匹林联合氯吡格雷的治疗方案在临床中应用广泛，但不同患者对氯吡格雷的血小板反应性表现出显著的个体差异，导致部分接受DAPT患者的疗效欠佳。血小板功能检测(platelet function testing，PFT)可测定这类患者的血小板反应性，进而预测其出血及缺血风险，医师可依据患者PFT结果应用不同的P2Y12受体抑制剂进行个体化抗血小板治疗。但这一方法仍存在较大争议，指南不常规推荐。本文针对血小板高反应性和低反应性的评估指标及PFT在冠心病抗栓策略中的应用作一综述。

1 血小板反应多样性

目前，在国内广泛使用的PFT方法是光学比浊法集合度(light transmittance aggregometry，LTA)测定及血栓弹力图法(thrombelastogram，TEG)。LTA测定被视为PFT的“金标准”，大量循证医学证据显示，LTA测定结果与不良事件之间具有相关性，而TEG与LTA相比，测定过程更为简便、快速，但循证医学证据较少。2020年Zheng等进行的前瞻性随机研究，纳入2237例接受PCI的稳定型冠心病患者，分为氯吡格雷标准治疗组和PFT指导下的个体化治疗组，个体化治疗组依据PL-12检测最大血小板聚集率，不达标者采用替格瑞洛治疗。随访180 d结果显示，与标准治疗组相比，PFT指导下的个体治疗组主要终点事件发生率较低(5.1%7.5%)，且术后30 d的缺血事件和出血事件均显著减少。

不同个体对抗血小板药物的反应性存在差异，称为血小板反应多样性(variability of platelet response，VPR)。血小板高反应性(high platelet reactivity，HPR)定义为血小板活性抑制不足，易发生血栓事件，血小板低反应性(low platelet reactivity，LPR)则为血小板活性抑制过多，发生出血事件风险较高。关于HPR和LPR的判断指标和临界值相关专家已达成共识。

VPR的机制目前尚不清楚，可能包括：(1)遗传因素，编码P450酶的基因CYP2C19呈多态性，且具有多个等位基因，不同等位基因的表型分型不同，引起抗血小板药物的代谢性不同，此外还包括糖蛋白Ia、IIIa的多态性以及P2Y12基因多态性；(2)细胞因素，血小板更新速度、抗血小板活性代谢物及血小板信号转导通路中P2Y1和P2Y12上调等；(3)临床因素，药物剂量不足、药物吸收不良、依从性、急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、糖尿病、肾功能不全、体质指数和其他药物影响等。另有研究显示，全身炎性水平与血小板聚集功能具有显著相关性，当超敏C反应蛋白水平较高时，血小板抑制率较差，抗血小板效果不佳。文献[10]报道，胶原与白细胞介素-6(IL-6)之间的相互作用可能是炎症诱导血小板过度聚集的新机制，而IL-6-gp130-JAK-STAT3通路被视为一种潜在的靶点。未来还需要进一步研究证实上述机制，以探究降低冠心病复发风险的可能治疗靶点。

2 血小板功能检测在冠心病抗血小板治疗中的应用

2.1 PFT指导冠心病DAPT升阶治疗 由于血小板反应存在个体化差异，4%～30%患者出现HPR，即氯吡格雷抵抗，治疗效果不理想，需要强化P2Y12受体抑制剂治疗。2018年欧洲指南建议，当患者存在高缺血风险而出血风险相对较低时，PFT可能有助于优化抗血小板治疗，该指南同时指出高缺血风险包括：DAPT下的支架内血栓形成；弥漫性多支病变尤其是糖尿病患者；慢性肾病患者；置入3枚及以上支架；干预3处及以上病变；置入2枚支架的分叉病变；支架长度>60 mm；慢性完全闭塞病变的介入治疗；ST 段抬高心肌梗死病史等。Tang等及李兴等的研究显示，针对PFT筛选出的氯吡格雷低反应性患者改用替格瑞洛或加用西洛他唑来强化抗血小板治疗，可以降低不良心血管事件的发生率, 改善患者的预后，且不增加主要出血事件的发生。

2.2 PFT指导冠心病DAPT降阶治疗 随着支架技术的不断发展，支架内血栓及其他与支架相关的缺血事件发生率大大降低，这意味着ACS患者目前所面临的主要不良事件是出血事件，由此出现了降阶治疗的概念，即将药理作用强效的普拉格雷或替格瑞洛替换为氯吡格雷。2020年欧洲血运重建指南建议，ACS患者可以考虑行PFT指导下P2Y12受体抑制剂的降阶治疗，尤其对于不适合长期使用强效P2Y12受体抑制剂的高出血风险患者。一项多中心随机对照试验旨在评估行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的ACS患者采用PFT指导下的抗血小板降阶治疗是否具有非劣效性。对照组使用普拉格雷12个月，降阶治疗组先后予普拉格雷及氯吡格雷各一周后行PFT，若为HPR则停用氯吡格雷，改为普拉格雷12个月，否则继续服用氯吡格雷至12个月。随访显示，降阶治疗组与对照组的主要终点事件发生率接近(7%9%，=0.0004)，且降阶治疗组BARC 2以上出血事件发生率有降低的趋势(5%6%，=0.23)。这表明，PFT指导下的降阶治疗并不劣于常规的强效P2Y12受体抑制剂治疗，可作为ACS患者PCI术后抗血小板治疗的一种选择，尤其是针对高出血风险患者。另一项研究也证实，PFT指导下的降阶策略在减少出血事件方面更为优越。另一项试验研究了接受PCI的急性心肌梗死患者，将“1+11”(1个月阿司匹林+替格瑞洛与11个月阿司匹林+氯吡格雷)方案与12个月阿司匹林+替格瑞洛方案比较，发现前者严重出血事件和缺血事件均减少，符合非劣效性和优效性标准。

2.3 PFT指导择期心脏外科手术的围手术期管理 多数现行指南建议患者在心脏外科手术前无须停用阿司匹林，并在术后视情况尽早服用，以改善冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)后早期移植血管的通畅性，降低病死率。但对于P2Y12受体抑制剂尤其是普拉格雷或替格瑞洛而言，继续服用会增加术后的出血风险，术前突然停药又可能会导致血小板活性反弹，发生血栓事件。因此患者可在术前行PFT，若为HPR则可立即手术，并在术后行升阶治疗，若为LPR仅建议行创伤性较低的手术或推迟手术时间。在一项PFT指导冠状动脉旁路移植术手术时机的研究中，所有患者均接受阿司匹林+氯吡格雷治疗，并在术前行TEG分析，根据MAADP值安排患者手术时间，结果显示，出血的主要终点事件和次要终点事件发生率均有降低，且患者的手术总等待期为2.3 d，比指南建议的等待期(5 d)缩短了46%。根据2017年欧洲心胸外科学会/欧洲心胸麻醉学会指南及2018年欧洲指南，PFT可能有助于缩短术前等待期，指导患者的手术时机，并预测患者围手术期出血和输血的情况，进而对患者采取针对性的处理。但目前，不同床旁血小板功能检测仪的特异性很大，不同设备的结果不能互换，对患者术后出血以及是否需要输注血小板的预测价值很低，尚不推荐在围手术期广泛使用PFT。

3 总结与展望

抗血小板治疗是冠心病治疗的关键，当患者血栓风险大于出血风险时，可能需要升阶治疗，而当出血风险大于血栓风险时，可能需要降阶治疗，此时，PFT可以作为指导治疗的可选工具之一。临床中，对应用DAPT的患者进行LTA检测，ADP达标且缺血风险低的患者，说明药物治疗效果较好；对于ADP结果不达标或者达标但有缺血表现或证据的患者，则行TEG、血管舒张剂激活磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)或血小板功能分析等检测方法协助判断，结果为非HPR的患者，继续寻找治疗效果不佳的其他原因，结果为HPR的患者，则根据药物基因检测结果增加氯吡格雷剂量或者更换为替格瑞洛，并定期监测LTA结果。PFT可以指导冠心病患者DAPT的升阶、降阶治疗，监测行CABG的最佳手术时机，判断服药的依从性等。

综上，目前国内外有许多基于PFT调整抗血小板治疗方案的研究，但由于PFT方法不同、参考标准参差不齐等原因故现行指南推荐等级仍较低。未来还需要更多大规模、深入的临床研究来探索依据PFT个体化、安全化调整抗血小板治疗方案的可行性，同时挖掘冠心病抗栓方案的数据，标准化各种PFT方法，并在临床使用的各个领域(DAPT升阶、DAPT降阶、手术时机等)结合其他临床、血管造影、经济因素等方面共同指导最佳DAPT方案，以提高综合疗效，改善患者预后。此外，我国患者的最佳DAPT方案仍需进一步研究，尤其需要细化降阶治疗的不同方案，包括调整用药强度、单药治疗、用药时机等。