肝移植术后结核病临床特征分析

封立魁，王瑞官，杜国盛

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)感染是实体器官移植(solid organ transplantation, SOT)术后一种严重的机会性感染，中位发病率2.37%，死亡率高达10%。SOT患者MTB感染后其症状不典型，诊断和治疗面临诸多挑战。本研究回顾性分析44例肝移植术后结核病患者的临床资料，总结该类患者的临床特点，为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009-04至2021-04我院收治的44例肝移植术后MTB感染患者临床资料，包括人口学资料、临床表现、感染部位、影像学资料、病原学检查(痰、支气管肺泡灌洗液、穿刺组织涂片/培养或分子生物学检测)、组织病理检查(经纤维支气管镜、穿刺或切除组织)、PPD试验、血结核抗体、血γ-干扰素释放试验(interferon-gamma release assays,IGRA)、CRP、红细胞沉降率(ESR)、CA125、中性粒细胞百分比(NEU%)，术后至结核病发病时间、出现症状到确诊结核病的时间、误诊情况、治疗方法、住院时间及预后。

1.2 结核病诊断标准 肺结核诊断根据WS288-2017肺结核诊断标准，结核性胸膜炎归属于肺结核。播散性结核(disseminated tuberculosis，DTB)指累及2个或2个以上器官或系统，肺外结核指结核病变发生在肺以外的器官和部位，如淋巴结(除外胸内淋巴结)、骨、关节、泌尿生殖系统、消化系统、中枢神经系统等部位。

2 结 果

2.1 临床特征 44例中，男34例，女10例，年龄37～74岁，平均(53.95±9.15)岁，其中7例既往有结核病史，17例合并糖尿病。临床表现依次为发热23例(52.3%)，咳嗽22例(50%)，咳痰16例(36.4%)，咯血、盗汗各3例(6.8%)，4例(9.1%)无任何症状，因常规复查胸部CT发现。肝移植术后罹患结核病的中位发病时间为24(10，59)个月，其中31.8%(14/44)的患者于术后一年内发病(图1)。7例既往有结核病史的患者中4例(57.1%)在术后1年内发病。患者出现症状到确诊的中位时间是4(2，8)周。

2.2 结核病类型 临床诊断病例14例(肺结核13例，椎体结核1例)，确诊病例30例(肺结核26例，其中1例合并颈椎结核，椎体结核5例)。合并2种或以上类型结核12例(27.3%)，肺外结核11例(25%)，播散性结核7例(15.9%)。44例患者共发生结核感染类型57例次，肺结核占79%(45/57)，其中继发性肺结核30例，结核性胸膜炎7例，血性播散性肺结核和气管/支气管结核各4例；肺外结核21%(12/57)，其中椎体结核6例，泌尿系结核2例，移植肝结核、颈淋巴结结核、结核性腹膜炎、胸壁结核各1例。

2.3 实验室检查 痰涂片找抗酸杆菌(Acid-Fast Bacillus，AFB) 阳性率39.5%(15/38)，痰或支气管灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)结核菌培养阳性率26.3%(5/19)，结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验阳性率47.4%(9/19)，血结核抗体阳性率75%(30/40)，血IGRA阳性率67.7%(21/31)。血结核抗体的阳性率高于PPD试验(=4.39，=0.04)。另外，有73.8%(31/42)患者ESR加快，84.6%(33/39)患者CRP升高，56.8%(21/37)患者CA125升高。WBC无1例升高，而61.4%(27/44)患者中性粒细胞百分比升高。

19例(43.2%)行非侵入检查，确诊率为36.8%(7/19)，以痰涂片为主。25例(56.8%)行侵入性检查，确诊率为92%(23/25)，侵入性检查确诊率明显高于非侵入性检查，差异有统计学意义(=15.14，<0.01)。13例行电子支气管镜，其中12例符合结核，阴性1例，3例肺穿刺提示慢性肉芽肿干酪坏死及结核分枝杆菌DNA阳性。胸膜穿刺2例，1例肉芽肿性炎考虑结核，1例阴性。1例肝穿刺涂片抗酸杆菌阳性，1例淋巴结穿刺组织抗酸染色及结核分枝杆菌DNA阳性，1例输尿管镜检查提示干酪样坏死，3例椎体结核行病灶清除+植骨融合固定术，病理提示干酪样坏死，抗酸染色阳性，1例胸壁包块切除活检符合结核。

2.4 影像学表现 6例椎体结核影像学表现为虫蚀样骨质破坏伴椎旁软组织肿胀或寒性脓肿形成，38例肺结核胸部影像学统计显示左肺异常表现3例，右肺异常表现11例，双肺部异常表现23例，1例影像学无异常。影像学表现为斑片18例(47.4%)，结节14例(36.8%)，空洞10例(26.3%)，条索9例(23.7%)，实变7例(18.4%)，粟粒样4例(10.5%)。见图2。

2.5 治疗及预后 14例在结核确诊前曾误诊为肺部细菌或真菌感染，误诊率31.8%。主要抗结核方案：异烟肼/对氨基水杨酸异烟肼+利福喷丁+乙胺丁醇+左氧氟沙星。15例(34.1%)存在白细胞减少，11例(25%)发生药物性肝损害，平均住院时间(17.59±9.50)天。1例合并肺真菌感染死亡，3例因重度肝损伤无法行抗结核治疗，住院治疗总有效率为90.9%(40/44)。

3 讨 论

2018年我国新发结核病患者86.6万，占全球结核病患者的9%，并且新发病例中耐多药结核(MDR，指同时对异烟肼和利福平耐药)占5.7%，约是全球平均水平的2倍。文献[6，7]报道，年龄≥50岁、合并糖尿病、营养不良、高MELD评分、使用mTOR抑制剂及影像学有陈旧结核灶的移植患者都属于罹患结核病的高危人群。本研究资料显示，肝移植术后结核病患者的平均年龄为(53.95±9.15)岁，临床症状隐匿，其中4例(9.1%)无任何症状。肝移植术后结核病以肺结核为主要类型，肺外结核及播散性结核分别占25%(11/44)和15.9%(7/44)，与文献[8]报道相似。

痰培养检测MTB是诊断肺结核的金标准，但阳性率较低，本研究显示痰/支气管灌洗液MTB培养阳性率仅26.3%(5/19)，多次痰涂片找抗酸杆菌的阳性率为39.5%(15/38)，而侵入性检查的确诊率为92%(23/25)，显著高于非侵入性检查(=15.14，<0.01)，表明痰涂片及侵入性检查是确诊的主要手段，与文献[9]报道相符。PPD与卡介苗及非结核分枝杆菌存在交叉抗原，另外受我国卡介苗接种的影响导致PPD试验的特异度减低，机体感染MTB后可产生特异性抗体，且不受卡介苗接种的影响，可通过多种抗原(38 KD、38 KD+16 KD)联合检测提高诊断的敏感度和特异度。本研究显示PPD试验阳性率为47.4%，血结核抗体阳性率为75%，后者阳性率显著高于前者(=4.39，=0.04)，提示血结核抗体敏感性更高。IGRA受主观影响较小，不受卡介苗接种和非结核分枝杆菌感染的影响，本研究显示IGRA阳性率为67.7%，但与PPD试验阳性率相比并无统计学差异。73.8%(31/42)的患者血沉加快，56.8%(21/37)的CA125升高。对于活动性肺结核，尤其是无法获得病原学证据时，IGRA联合CA125可显著提高诊断的准确率和特异度。肝移植患者罹患肺结核后症状隐匿易导致诊治延迟，本研究有4例无任何临床表现，因常规复查胸部CT而发现，可见胸部CT是SOT术后肺结核诊断的重要手段，文献[12，13]报道空洞及树芽征(TIB)多提示MTB感染可能。

本组资料显示，肝移植术后罹患结核病的中位发病时间为24个月，术后第一年是发病高峰(31.8%)，而既往有结核病史的患者57.1%(4/7)在术后1年内发病，提示肝移植术后早期随访应注意排查结核感染。文献[14]报道MTB感染后有超过90%的患者将发展为无症状的潜伏性结核感染(LTBI)，终生发展为活动性结核病的风险为5%～10%，且多在感染后两年内发病。矽肺、慢性肾脏病、HIV感染、使用糖皮质激素或TNF-α抑制剂、器官移植、糖尿病等都是LTBI的高危因素。本组有一例既往结核病史患者于术后2个月出现午后低热，经诊断性治疗2周体温恢复正常，继续抗结核治疗6个月复查胸部CT病灶吸收。文献[16]报道供体传播的结核中位发病时间是移植术后3个月，且以发热为主要表现，因此不除外供体传播可能。经笔者追访同一供者的肾移植受者未见结核感染，最后考虑可能和该患者术后严重排斥反应大量使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(rATG)导致LTBI再激活有关，因此建议对移植候选者常规筛查LTBI，对PPD试验或IGRA阳性、结核病密切接触史、影像学提示陈旧结核灶，以及接受潜伏感染供体的患者进行治疗。

本研究显示，14例(31.8%)患者曾误诊为肺部细菌或真菌感染，有2例因为误诊导致病情加重，1例死亡，1例经气管切开救治成功，提示对于反复肺部感染或常规抗感染治疗无效的患者应筛查结核，必要时行诊断性治疗，以免延误治疗。本组病例主要采用的抗结核方案为异烟肼/对氨基水杨酸异烟肼+利福喷丁+乙胺丁醇+左氧氟沙星，疗程长短取决于患者对抗结核治疗的反应。利福平属于CYP3A4诱导剂，可降低钙调磷酸酶抑制剂(CNI)及西罗莫司的血药浓度，但因其具有强大的灭菌活性，所以仍强烈推荐含利福霉素的方案。本研究采用利福喷丁代替利福平治疗，未见对抗排异药物浓度有明显影响，抗结核治疗期间亦无排斥反应发生。11例(25%)患者出现药物性肝损害，加用保肝药物可继续耐受抗结核治疗。

本研究存在一定的局限性，一是为回顾性分析，样本数较少且未设置对照组，无法进一步评价各项检验指标在肝移植术后结核病诊断中的价值。另外，由于临床症状不明显及实验室检查阳性率低等原因，存在延迟诊断的可能，即肝移植术后罹患结核病的时间可能更早。笔者仅对住院病历进行分析，由于抗结核治疗时间长，部分病例失访，因此肝移植术后结核病的治愈率可能会更低。总之，肝移植术后结核病临床表现不典型，多次痰涂片及侵入性检查有助确诊，对疑似病例及时进行诊断性治疗，以便早发现早治疗，进一步提高肝移植患者存活率。