基质金属蛋白酶-9、纤维蛋白原、同型半胱氨酸在短暂性脑缺血发作预后判断中的价值

王 洋，鲍智颖，黄丽芳，马 鸿，余健华

（1.韶关学院医学院附属医院内科，广东韶关 512026；2.韶关市第一人民医院神经内科，广东韶关 512000；3.韶关市第一人民医院检验科，广东韶关 512000；4.韶关学院医学院基础医学部，广东韶关 512026）

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）作为一种具有突发性和短暂性特点的缺血性脑血管疾病，是脑梗死的危险因素，有效防控TIA对控制脑梗死具有重要价值[1-2]。纤维蛋白原（FIB）作为体内高凝状态分子标记物，其水平的增高意味着有纤维蛋白血栓形成；同型半胱氨酸（Hcy）是动脉粥样硬化的危险因素，该指标的升高会引起缺血性脑血管病发生；基质金属蛋白酶-9（MMP-9）能反映动脉粥样硬化的活跃状况，该指标的升高是引起斑块不稳定的因素[3]。有研究显示，动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的重要病理基础，而上述3项指标水平的升高是促进动脉粥样硬化发生及引起斑块不稳定的主要原因，可能在缺血性脑血管病的诊断中具有一定价值[4]。鉴于此，本研究探讨MMP-9、FIB、Hcy在TIA发展及预后判断中的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年7月至2019年9月韶关学院医学院附属医院收治的81例TIA患者作为研究对象进行回顾性分析，根据 TIA早期卒中风险预测工具（ABCD2） 评分的不同分为低危组（28例）、中危组（43例）和高危组（10例）3组。低危组患者中男性17例，女性11例；年龄42～73岁，平均年龄（65.28±9.46）岁；慢性疾病史：高血压12例，糖尿病10例，高脂血症7例。中危组患者中男性25例，女性18例；年龄43～73岁，平均年龄（65.30±9.52）岁；慢性疾病史：高血压20例，糖尿病17例，高脂血症12例。高危组患者中男性6例，女性4例；年龄42～75岁，平均年龄（65.29±9.38）岁；慢性疾病史：高血压4例，糖尿病2例，高脂血症1例。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经韶关学院医学院附属医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①均符合《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作2级预防指南2014》[5]中TIA的诊断标准，并经CT和（或）磁共振确诊；②入院前14 d内至少有一次TIA症状发作。排除标准：①偏瘫型偏头痛；②脑梗死病史者；③近期服用华法林者。

1.2 研究方法 入院后第2天采集患者清晨空腹静脉血5 mL，应用自动生化仪[日本日立公司，国食药监械(进)字2011第2401157号，型号：7600型]检测血清Hcy水平，应用自动血凝仪（北京赛科希德公司，京械注准2062220177，型号：SF-8000）测定血浆FIB水平，应用全波长酶标仪（美国 MD，型号：SpectraMax Plus 384型）以酶联免疫吸附法（ELISA）测定MMP-9水平，试剂盒购自杭州联科生物技术有限公司，移液器购自北京大龙兴创实验仪器有限公司，相关操作根据说明书进行。其中血浆FIB的正常值为1.8～3.5 g/L；血清Hcy水平的正常值为5～15 μmol/L。

1.3 观察指标 ①比较3组TIA患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平。按照ABCD2评分（总分为0～7分）[6]对所有患者进行相应评分，依据评分将患者分为3组，其中低危组为0～3分，中危组为4～5分，高危组为6～7分。②分析TIA患者MMP-9、FIB、Hcy水平与ABCD2评分的相关性。③ 比较不同预后TIA 患者血清 MMP-9、血浆 FIB、血清 Hcy 水平。以患者90 d内TIA再发、发生脑梗死及死亡为终点事件，其中脑梗死的诊断依据参照《中国急性缺血胜脑卒中诊治指南2010》[7]。以发生终点事件纳入发生组，未发生终点事件纳入未发生组。④分析MMP-9、FIB、Hcy水平对TIA患者终点事件的预测价值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（）表示，组间比较行独立样本t检验，多组间比较行方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验。采用Pearson检验分析TIA患者的血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平与ABCD2评分危险度分型的相关性。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平判断TIA患者预后的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组TIA患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平比较 高危组患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平明显高于低危组及中危组，中危组高于低危组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1、图1。

图1 不同病情程度TIA患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平比较

表1 3组TIA患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平比较（）

表1 3组TIA患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平比较（）

注：TIA：短暂性脑缺血发作；MMP-9：基质金属蛋白酶-9；FIB：纤维蛋白原；Hcy：同型半胱氨酸。

血清Hcy(μmol/L)低危组 28 305.26±80.65 2.90±0.12 16.28±3.18中危组 43 423.20±111.32 3.57±0.94 17.75±2.22高危组 10 570.91±123.51 5.21±1.02 18.62±3.54 F值 26.512 32.786 3.623 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组别 例数 血清MMP-9(pg/L)血浆FIB(g/L)

2.2 TIA患者MMP-9、FIB、Hcy水平与ABCD2评分相关性分析 Pearson检验结果显示，ABCD2评分危险度分型与血清MMP-9无明显相关性（P＞0.05），ABCD2评分危险度分型与血浆FIB及血清Hcy均呈正相关（P＜0.05），见表2。

表2 TIA患者MMP-9、FIB、Hcy水平与ABCD2评分相关性

2.3 不同预后TIA患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平比较 发生组患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平明显高于未发生组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同预后TIA患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平比较 （）

表3 不同预后TIA患者血清MMP-9、血浆FIB、血清Hcy水平比较 （）

注：TIA：短暂性脑缺血发作；MMP-9：基质金属蛋白酶-9；FIB：纤维蛋白原；Hcy：同型半胱氨酸。

组别 例数 血清MMP-9(pg/L)血浆FIB(g/L)血清Hcy(μmol/L)发生组 19 537.19±140.32 4.40±1.65 19.28±3.30未发生组 62 340.66±89.56 3.28±0.62 16.55±5.22 t值 7.252 4.46 2.147 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 MMP-9、FIB、Hcy水平对TIA患者终点事件的预测价值 ROC分析结果显示，MMP-9、FIB、Hcy预测终点事件发生的曲线下面积（AUC）分别为0.693、0.722、0.758，MMP-9的特异度和敏感度分别为0.737和0.742，FIB的特异度和敏感度分别为0.100和0.355。Hcy的特异度和敏感度分别为0.789和0.677，见表4。MMP-9、FIB、Hcy水平对TIA患者终点事件预测价值的ROC曲线，见图2。

表4 MMP-9、FIB、Hcy水平对TIA患者终点事件的预测价值

图2 MMP-9、FIB、Hcy水平对TIA患者终点事件预测的ROC曲线

3 讨论

TIA与脑梗死有着密切的联系，而脑梗死的发生会给患者造成不可逆的功能性缺损，客观、准确预测TIA临床预后对于早期防治具有重要价值。现阶段国际上评价TIA患者预后较为常用的工具是ABCD2评分，然而其仅仅是结合患者的临床症状及病史进行评估，并未结合生物学指标，因此该评价工具存在一定缺陷[8-9]。TIA的发病机制是脑动脉粥样硬化引起的血管狭窄，Hcy作为含硫的氨基酸，其水平与动脉粥样硬化有关。Hcy水平升高，可引起动脉壁的脂质沉积，促进斑块钙化，造成机体凝血和纤溶的平衡破坏，导致脂质堆积，机体处于血栓前状态，这也是脑血管疾病的独立危险因素[10-11]。

本研究结果显示，高危组患者血清Hcy水平明显高于低危组及中危组，中危组患者血清Hcy水平明显高于低危组，相关性分析结果显示，ABCD2评分危险度分型与血清Hcy呈正相关，发生组患者血清Hcy水平明显高于未发生组。Hcy水平可对90 d内TIA患者终点事件预测，AUC为0.758，说明该指标具有一定的预测效能。究其原因，Hcy属于甲硫氨酸代谢过程中的中间产物之一，其含量的增加往往会对机体凝血以及纤溶平衡早晨破坏，进而影响机体内脂质代谢，促使机体处于血栓前状态下，最终使脑血管疾病危险性增加。

FIB是凝血功能指标，该指标的升高通常能引起动脉中层的钙化，以至于动脉壁增厚变硬，与心脑血管疾病密切相关[12-13]。该指标参与TIA的发生发展过程，在对TIA与癫痫、偏头痛的鉴别诊断中具有价值。本研究结果显示，随着TIA患者脑血管疾病危险性的增加，血浆FIB呈逐渐升高趋势，且ROC曲线显示，血浆FIB水平可以有效预测 TIA 患者发生终点事件的风险。考虑原因，动脉粥样硬化作为TIA的病理基础，会对血管内皮细胞造成损害，导致活化素含量减少，进一步抑制纤维蛋白溶酶的表达，导致FIB的增加，并加剧了动脉硬化以及血栓前状态形成，最终引起脑梗死等脑血管疾病的发生。

MMP-9作为糖蛋白MMPs家族的一员，当血管内皮细胞功能出现变化时其水平可上升，是内皮细胞基底膜破坏的生物指标，同时其在粥样硬化斑块处的血管重构发挥着重要的作用[14-15]。相关研究显示，脑梗死病变程度与MMP-9有密切关系，大梗死灶患者的血清MMP-9水平显著高于中、小梗死灶患者[16-18]。本研究结果显示，随着TIA患者脑血管疾病危险性的增加，血浆MMP-9呈逐渐升高趋势，且ROC曲线显示，血浆MMP-9水平可以有效预测 TIA 患者发生终点事件的风险。可能是因为其存在于不稳定性斑块中，在脑梗死的再损害阶段中起到了重要作用[19-20]。MMP-9主要是由巨噬细胞、星形胶质细胞以及平滑肌细胞等多种细胞分泌，其底物含有明胶、弹性蛋白及Ⅳ型、Ⅴ型胶原等，但其表达升高时，会导致基底膜被降解，继而引起脂质和单核细胞朝血管内皮浸润，并转化为泡沫细胞，促进了斑块的形成。

综上所述，FIB、Hcy与ABCD2评分危险度分型呈正相关，MMP-9、FIB、Hcy水平升高提示TIA患者近期预后不佳，对判断TIA临床预后有一定预测价值。