加味黄连温胆汤治疗痰瘀互结型代谢综合征疗效及对尿酸的影响

王晓楠，韩宇博，邹国良，隋艳波，王瑞欣，刘 莉

(1． 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2． 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)被公认为是导致多种系统疾病的主要危险因素，其可促进心血管疾病(CVD)和2型糖尿病(T2DM)的发生和发展，恶化病情。全球因CVD死亡的人数约占31%，居于首位，而T2DM患病人群据国际糖尿病联合会预估在2045年将增加至7亿[1]。由于生活水平的提高，人们久坐不动的工作模式和肥甘厚味的饮食偏嗜使得我国MS的患病率已高达24.5%，目前仍在逐年增高[2]。因而基于中医未病先防的指导理念，对于MS进行提早预防及治疗是十分必要的。目前临床上单一应用西医常规治疗虽然在一定程度上可以改善MS患者的临床症状，防止疾病进一步进展并降低其病死率，但是由于患者对西药的耐受程度不同并且其本身有诸多不良反应等情况，限制了临床应用。中医学经历了长时间的尝试与探索,对MS的治疗有其独到的经验和优势，中医认为MS的使动因素在于痰浊内生，关键环节为痰瘀互结，疾病的终末结局为内毒侵袭[3]。本研究探讨了加味黄连温胆汤治疗痰瘀互结型MS患者的疗效及对尿酸的影响。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 根据《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]中的MS诊断参考标准确定。

1.1.2中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中与MS组分(糖尿病、高血压病、高血脂症)相关的内容，依据其中证型属痰瘀互结证的描述制定。主症：肥胖痰多、头身沉重、胸闷脘胀；次症：头痛眩晕、心悸失眠、身倦乏力、小便黄赤、大便不爽；舌脉：舌体胖大或有齿痕、舌质暗或有瘀点、舌苔黄腻、脉滑数或沉涩。

1.2纳入标准 符合上述MS相关中西医诊断标准；年龄18～75岁；患者自愿且能配合治疗并复查。

1.3排除标准 合并恶性肿瘤者；合并严重心、脑疾病者；合并急性感染者；肝肾功能不全者；精神病患者；妊娠或哺乳期妇女；近1个月服用过与本研究相似或拮抗的药物者。

1.4一般资料 选取2021年4—12月就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院且符合诊断标准的68例痰瘀互结证MS患者，采用随机数字表法分为2组各34例。对照组男18例，女16例；年龄(52.4±12.0)岁；病程(4.24±1.69)年。治疗组男15例，女19例；年龄(52.3±11.8)岁；病程(4.47±1.54)年。2组患者性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究通过黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会批准(HZYLLKT202103801)，患者均已签署知情同意书。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 所有受试者均接受健康宣教，日常采取饮食干预，适当运动等，同时对症给予常规西药治疗。高血压者口服缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)80 mg/次，1次/d；高血脂者口服阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407)10 mg/次，1次/d；高血糖者口服二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)0.5 g/次，3次/d。连续治疗8周。

为验证掘进机位姿测量验证系统的可靠性，根据研究团队提出的掘进机位姿激光自动测量方法[3]及超宽带掘进机位姿测量方法[19] ，在图7模拟巷道内对EBZ55掘进机试验样机进行位姿测量，以此作为位姿参数精度验证系统的对比，试验过程中模拟巷道全部封闭，为模拟巷道底板，在掘进机行驶路线布置厚度不同的木板与障碍物，由于在实际生产过程中，掘进机位姿检测是在掘进机截割之前，因此掘进机保持行驶状态即可，不必进行截割。同时，通过试验检验远程监控系统及模拟试验系统的运行稳定性，掘进机位姿检测试验现场照片如图9所示。试验仪器及参数见表1。

1.5.2治疗组 在对照组治疗基础上加服加味黄连温胆汤8周。方药组成：陈皮15 g、黄连10 g、清半夏10g、茯苓15g、竹茹10g、枳实10g、炙甘草10 g、葛根15 g、当归15 g、佩兰15 g、丹参10 g。均由黑龙江中医药大学附属第一医院中药药房熬煮制取，1剂/d，每次服用150 mL，每日早晚饭后温服。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 按4个等级进行积分。①无：无任何临床不适症状；②轻：偶尔出现不适感觉；③中：有临床不适症状，经常发生但尚可以忍受；④重：临床感觉明显不适甚至难以忍受，影响正常生活。主症按照其等级递增依次积分，无0分、轻2分、中4分、重6分；次症也按照其等级递增依次积分，无0分、轻1分、中2分、重3分，2组患者分别于治疗前后各评记1次。

1.6.2血压 要求患者保持静息状态5 min以上，坐位下测量患者右上臂血压，测量3次后计算其平均值，2组患者分别于治疗前后各记取1次。

1.6.3形体学指标 体质指数(BMI)：测量体重(kg)和身高(m)，BMI=体重/身高2，2组患者分别于治疗前后测量及计算1次。

1.6.4血糖及胰岛功能指标 检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹胰岛素(FINS)，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，2组患者于治疗前后各检测及计算1次。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.6.5血脂指标 检测血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，2组患者分别于治疗前后检测1次。

1.6.6尿酸 2组患者于治疗前后各检测1次血尿酸水平。

1.6.7中医证候疗效 显效：中医症状体征明显改善，总积分减少≥70%；有效：中医症状或体征好转，总积分减少30%～70%；无效：中医症状或体征无明显改善或加重，总积分减少<30%。显效+有效为总有效。

1.6.8安全性 包括血常规、尿常规、心电图及肝肾功检查，观察记录2组患者是否存在不良事件，评估治疗用药的安全性。

1.7统计学方法 数据统计分析采用SPSS 23.0软件处理。计量资料比较前先进行正态性及方差齐性检验，符合正态分布及方差齐性采用t检验，不符合则采用秩和检验；计数资料组间比较采用2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组中医症状总积分比较 2组治疗后各项中医症状总积分均明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组痰瘀互结型代谢综合征患者治疗前后中医症状总积分比较分)

2.22组血压及BMI比较 治疗后2组血压及BMI均明显降低(P均<0.05)，且治疗组血压及BMI均明显低于对照组(P均<0.05)，以收缩压的降低效果为佳。见表2。

表2 2组痰瘀互结型代谢综合征患者治疗前后血压及BMI比较

2.32组血糖及胰岛功能指标比较 治疗后2组FPG、2hPG、FINS及HOMA-IR均明显降低(P均<0.05)，且治疗组FPG、FINS及HOMA-IR均明显低于对照组(P均<0.05)，但2组2hPG比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组痰瘀互结型代谢综合征患者治疗前后血糖及胰岛功能指标比较

2.42组血脂水平比较 治疗后2组血脂各项指标均明显改善(P均<0.05)，且治疗组改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组痰瘀互结型代谢综合征患者治疗前后血脂水平比较

2.52组血尿酸水平比较 治疗后2组血尿酸水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组尿酸水平明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组痰瘀互结型代谢综合征患者治疗前后血尿酸水平比较

2.62组治疗后中医疗效比较 治疗组中医疗效总有效率为94.1%，对照组为76.5%，治疗组中医疗效明显优于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组痰瘀互结型代谢综合征患者治疗8周后中医疗效比较

2.72组治疗安全性比较 2组入选者在疗程期间均未出现不良反应，相应辅助检查结果无异常。

3 讨 论

MS的主要构成以腹型肥胖、高血压、糖脂异常为主，众多危险因素的集聚更协同加剧了对心血管等其他相关系统的危害[6]。胰岛素抵抗(IR)作为其中心环节是解释MS病理生理学相对公认的统一概念[7]，胰岛生理功能正常则可将血糖控制在正常范围内，一旦胰岛功能失常难以稳定血糖，则机体需要代偿分泌更多的胰岛素，当胰岛β细胞无法继续代偿工作时，糖尿病则随之而来。IR是在代谢异常、糖脂毒性和炎症共同作用下形成的[8]。有研究表明IR程度愈重，腹型肥胖及内脏脂肪含量则随之越高[9]。IR会导致脂肪细胞在内脏过度蓄积，从而产生过量的游离脂肪酸(FFA)，胰岛素促进脂蛋白脂酶激活减少以及抑制激素敏感脂肪酶的作用下降，经门静脉入肝的FFA增多，TC、TG、极低密度脂蛋白(VLDL)合成增加，因而血浆中的VLDL随之增多，低密度脂蛋白合成增多[10]。另外IR通过增加水钠重吸收，增加血容量进而增加心排血量，以及通过兴奋交感神经系统等途径升高血压，Sasaki等[11]研究证明IR导致的高胰岛素血症是导致高血压的主要原因。

嘌呤在经过人体代谢后形成尿酸，因此血清中的尿酸水平取决于嘌呤的生成、吸收与排泄的各个环节。尿酸可在肝脏、脂肪组织与肌肉中生成，主要通过尿路排泄，人们日常高果糖饮食、酒精等摄入过多，也是促成尿酸偏高的主要原因[12]。早有研究证明IR的发生概率与尿酸之间存在密切关联，其发生风险与尿酸水平呈正相关[13]，血清中尿酸的增加也会独立地增加高血压的发生风险[14]，同时也与痛风及心、肾疾病密切相关。Hu等[15]研究证明高尿酸通过IRS2/AKT途径导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损而诱发IR。Kimura等[16]报道，当机体处于高尿酸血症的状态时，黄嘌呤氧化酶形成尿酸，与之同时也生成活性氧，而活性氧与细胞内尿酸调节着细胞内各种信号通路，而当这些信号通路一旦发生改变，也会引发动脉硬化的形成与发展。近些年随着对MS的研究越来越广泛，对其组分的剖析更深入，尿酸与MS之间的相互关系被各学者普遍认同，世界卫生组织也将血浆内的高尿酸视为MS的次要组分，且有相关研究表明血清尿酸水平是预测MS发生风险的指标之一[17]。由于其具体发病机制尚未完全阐明，因而在治疗的选择上缺乏针对性，长期西药的应用也导致患者依从性较差。基于辨证论治的中医药则根据“整体观”和“因人制宜”个体化治疗相结合，在防治MS中具有独特的优势和特点。

MS是现代医学的名词概念，在中医古籍中并无对此病名的记载，但是随着现今中医学的不断探究，众多医学研究工作者根据其发病及临床特点将之归结为“肥胖”“消渴”等病范畴。中医认为MS的主要病因在于先天不足与后天调护失养，其病机总属本虚标实，以脾肾两虚为本，痰瘀互结为标，其病程的主要环节在于痰、瘀两方面。先天的来源受承于父母之精，主要为肾精，这也与现代医学中遗传物质的概念较为接近，若所承父母的精气不足，子代生长发育、脏腑经络的生理功能皆会受到影响。肾者，为先天之本，可以藏精气，且肾主水，水泛则为痰，故而易感发此病。后天调护失养则主要体现在饮食、情志、劳逸等方面。在饮食方面，过于肥甘厚腻的饮食习惯容易损伤人们的脾胃功能，脾为人体后天之本，气血生化之源，人体并非将纳入的水饮食物直接受纳吸收，而是经脾转化为精微后才被吸收并输送至全身，脾胃功能受损则影响了水谷精微的转化输送，而更易酿湿生痰化热；肝主疏泄，喜条达而恶抑郁，若平素情绪多易激动，肝气旺盛，横逆犯脾，脾胃升降失司，无力运化水湿，而凝结成痰，郁于体内；脾主四肢，主一身肌肉运动，过度久坐少动，喜卧安逸则引发脂质的堆积，从而诱发肥胖。因而一旦脾胃亏虚，则脏腑失于温煦濡养，水湿不化，成痰结浊，日久成瘀，发为本病。因此在临床上诊治MS时应当着重从痰瘀入手，结合中医特色以充分发挥中医药治疗本病的优势[18]。

黄连温胆汤出自《六因条辨》，笔者导师以此为基础另加佩兰、当归、丹参、葛根而成加味黄连温胆汤。方中黄连既可燥湿以治痰，又可泻心火解毒；半夏辛温，可燥湿降逆；两药配伍体现辛开苦降之法，共奏化痰和胃、调气畅机之效；枳实、陈皮理气消痰；茯苓利水补脾而使其无源酿痰；竹茹清热豁痰；葛根升发脾阳；佩兰芳香化湿、醒脾健运；当归补血活血；丹参活血祛瘀、清心除烦；甘草调和诸药；全方齐彰热清痰化血行之效。现代药理研究显示，黄连温胆汤具有抗炎、调脂、改善胰岛素敏感性和胰岛素抵抗等作用[19]。目前可从黄连中分离出来100余种化学成分，通过对其中所包含的小檗碱进行实验研究后发现，其可以通过阻断平滑肌α受体，抑制胆碱酯酶活性，降低外周阻力而降低血压,当其作用在血管内皮，会促使一氧化氮释放，通过扩血管而起到降压作用[20]。黄连素具有降糖及抑制炎症反应等作用[21]。陈皮中的黄酮类成分可以抗肝脂质沉积，降低血脂，增加脂肪酸氧化，改善脂代谢紊乱及IR[22]。葛根可以减轻胰岛素抵抗[23]，同时一项对高尿酸血症大鼠的实验证明葛根素可以促进尿酸的排泄[24]。谌立巍等[25]对小鼠进行半夏水煎液灌胃，证明其能提高小鼠气管酚红排泌量，体现了其祛痰之效，同时半夏还具有降血压和降血脂的作用，尤善降低TC和LDL[26]。茯苓多糖可调节肠道菌群、降糖、抗炎[27]。当归在传统中医中被誉为补血之圣品，现代药理研究发现当归中的多糖是造血的活性物质，且在一定程度下还具有保肝、保肾的效果[28]。丹参具有改善微循环、降压降脂的作用[29]，其中甲醇提取物也可以抑制黄嘌呤氧化酶活性[30]。

综上所述，在予以单一西药治疗的同时加服加味黄连温胆汤，在改善MS患者血压、血脂、血糖及尿酸等各个方面均较单一使用常规方法临床疗效显著，且其不良反应相对较少，具有较高的安全性，为中西医结合治疗本病提供了新的理论支持，其中对尿酸的影响也为今后对MS及其他系统疾病防治提供了新的理念与思路。但由于本研究样本量较小，观察周期较短，研究结果有待扩大样本量进一步证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。