支气管哮喘昼夜节律关系的中西医认识

李竹英，刘 琪，王丽洁

(1. 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

支气管哮喘(以下简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，同时伴有气道高反应性和可变的气流受限，临床常见反复发作的喘息、气急、胸闷和咳嗽等症状，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。症状发作的持续时间及严重程度有所不同，患者发病有明显的节律性，多在夜间和(或)清晨发作或加剧是该病的重要特征。2012—2015年在我国10个省市进行的“中国肺健康研究”结果显示，我国哮喘的总体患病率为4.2%，并且呈现逐年上升的趋势，基于2015年人口普查推算我国现有4 570万成年哮喘患者[1]。在哮喘发病类型中夜间哮喘是发病率较高的一种，约占哮喘总人数的2/3[2]。有调查显示，凌晨3点到5点，哮喘发作频率相对较高，损害患者夜间睡眠质量、白天认知能力，使原有的昼夜节律紊乱，哮喘症状难以及时控制，严重影响患者的生活质量并增加了哮喘的急性发作风险[3]。近年来随着对支气管哮喘研究的不断深入，已有临床及实验研究表明哮喘是一种受昼夜节律调节的疾病[4]。

1 哮喘与昼夜节律

地球的自转使阳光、温度、水分、氧气等环境因子产生了近24 h的周期循环变化，从而使生命过程也产生了近24 h的昼夜节律[5]，这种节律存在于从细菌到人类几乎所有物种，对生命活动至关重要[6]。昼夜节律是由生物钟基因规律性表达产生的，这种节律性活动是内源性的，是由大脑中的中央起搏器控制的，它可以重置外周器官和组织的时钟，以控制全天基因的表达。Jeffrey C.Hall、Michael Rosbash和Michael W.Young 3位美国科学家于2017年获得了诺贝尔生理学或医学奖，该奖项授予了他们在“生物节律的分子机制”方面的发现，他们对动物、植物以及人类是如何保持自身生物节律以及适应环境变化进行了深入研究，系统的阐释了生物节律的重要生理机制，为人类的健康、疾病的研究做出了巨大贡献[7]。

过敏性哮喘、变应性鼻炎等过敏性疾病在整个昼夜循环中的严重程度各不相同[8]，皆呈现出24 h昼夜波动的节律特点，这与生物钟基因规律性表达密切相关。过敏反应是免疫系统重要组成部分，免疫系统与生物钟系统之间存在根本性联系。与哮喘发作密切相关的免疫细胞如嗜酸细胞、肥大细胞、T细胞等，可周期性表达多种时钟基因，参与IgE介导的呼吸道过敏性疾病的昼夜节律性发作。Abdo等[9]认为小气道功能障碍在夜间更为明显。在多种因素的协同作用下，哮喘这种以气道高反应为特征的呼吸道过敏性疾病，在气道炎症、免疫与变态反应、神经-内分泌等方面表现出24 h昼夜波动特点[10]。近年来，随着对哮喘昼夜节律研究的越发深入，越来越多的研究证实生物钟基因在不同途径对哮喘发病机制的影响不可小觑[11]。

2 哮喘昼夜节律的中医认识

哮喘属中医“哮病”范畴，是由于宿痰伏肺，遇感引触，痰阻气道，肺失宣肃，痰气搏击，气道挛急而出现的，发作性痰鸣气喘性疾病。以喉间哮鸣有声、胸闷、呼吸急促困难，甚至喘息不能平卧，常在夜间和(或)清晨发作为临床特征。《灵枢·顺气一日分为四时》曾记载“夫百病者，多以旦慧、昼安、夕加、夜甚”,表明不同的疾病在一天之中的不同时间段会出现轻重变化。哮喘多在夜间和(或)清晨发作的这种昼夜节律性，在祖国医学及现代医学中皆可以证明。以下将分别从阴阳学说、营卫学说、子午流注学说三个方面阐述哮喘昼夜节律方面的中医认识。

2.1阴阳学说 中医认为人体是一个内外环境和谐、自我协调统一的有机整体，与自然界的昼夜交替密不可分、与自然界的阴阳二气融会贯通。《素问·四气调神大论》有云“夫四时阴阳者，万物之根本也”，《素问·保命全形论》有“人以天地之气生，四时之法成”之说，以上观点皆体现了“天人相应”的整体观。四时阴阳盛衰变化是自然界万物变化之根本，人是天地形气阴阳交感之产物，人体的盛衰是自然界规律运动变化的结果。人体会随昼夜阴阳变化进行自我调节，调节失常产生的疾病也会随昼夜阴阳的变化出现或轻或重的改变。

《内经》云“明于阴阳，如惑之解，如醉之醒”，因而从中医理论中的阴阳学说角度出发能够更加充分地对哮喘的昼夜发病规律进行探讨。现代医学认为哮喘具有反复发作性和慢性迁延性的病理特点，祖国医学认为哮病有“夙根”之说，“夙根”实质即为脏腑阴阳失衡，素体偏盛偏衰，津液运行失调，水精布散失常，水湿内生，聚而成痰，被认为是哮喘发病之源。哮喘患者宿有伏痰，痰为阴邪，其性黏滞，胶固不散，易阻气机，困遏阳气，阴乘阳位则无力推动水液运行，肺气宣发肃降失职，使水液进一步停聚体内。《素问·生气通天论》曰：“平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭。”夜间阴气盛而阳气衰，且痰为阴邪，同气相求，阴邪引动停积之伏痰，而致痰鸣如吼，气急喘促。外邪是诱因，伏痰也叫夙根，外邪引动伏痰是哮喘反复发作的病因之根本，病机则是由人体内阴阳的变化而产生的，而昼夜转变是阴阳转化之根本，因此昼夜节律的紊乱使得哮喘更加容易被诱发。刘建秋教授认为，哮喘的发作无论肺脏的内里相争，或是肺外的邪气干扰，都可责之于脏腑的阴阳气机失调，肺失宣降，肺气上逆发为喘鸣[12]。

2.2营卫学说 营气是一种具有化生血液、营养全身的生理功能，行于脉中而具有营养物质的气；卫气是一种具有防御外邪、温养全身和调控凑理的生理功能，行于脉外而具有保卫作用的气。营卫二气来源于水谷精微，通过脏腑的运化输布而流行于全身，营养人体各部，营卫之气宣发布散到肌表并发挥防御外邪的功能以及将营卫之气布散至体内发挥防御、平衡的功能，皆有赖于肺气的宣发、肃降功能[13]。营卫气血是人体生命活动所必需的物质及动力基础，它的周期性运行是昼夜节律形成的基础。《灵枢·卫气行》篇云：“故卫气之行，一日一夜五十于周身，昼日行于阳二十五周，夜行于阴二十五周。”卫气的运行，在一个昼夜之间循行于全身五十周，白昼循行于阳分二十五周，夜间循行于阴分二十五周。白天以卫气循行于周身，护卫机体，防御外邪；夜间卫气入里，循行于五脏之里，夜间寒邪较盛，且肺为娇脏，在肺卫不固的情况下，机体极易受外邪侵袭，引动“伏痰”，而诱发哮喘[14]。反之，哮喘的夜间发作，影响患者夜间睡眠以及白昼休息，“昼不精，夜不瞑”， 营卫之气周行失司，脉气逆乱，抗病能力低下，亦容易诱发哮喘。现代研究证明，卫气与免疫功能密切相关，卫气防御外邪、固护肌表的功能与免疫系统的免疫防御功能相同[15]，当卫气弱时，机体会表现出免疫功能下降、免疫球蛋白升高的情况，使得哮喘发病几率增加。

2.3子午流注学说 子午流注以“天人相应”为理论基础，认为不同经脉在不同时辰有盛有衰，认为人体气血周流的情况与自然界周期现象相互配合，被当代医学界称为“中国式生物钟”。子午流注是最早出现的时间治疗学，相比基于“生物钟”而延伸出的“时间治疗学”要早两千余年。子午流注法实际上是将病候、气血流注时间与一日十二个时辰相对应的脏腑和地支相结合的一种方式，按时间、有规律、脏腑时辰相对应的循行于十二条经脉之中，由于时辰在不断地改变，因而不同经脉中的气血阴阳在不同时辰有着盛衰的变化。中医哲学主张“天人合一”的整体观，认为人是大自然的组成部分，人的生活习惯应该顺应自然规律，生活起居应配合昼兴夜寐的自然变化，结合人体内脏腑盛衰变化，十二时辰与之息息相关。根据《灵枢·经脉》篇、《营气》篇，以及《难经·一难》、《二十三难》相关阐述，血气应时而至为盛，血气过时而去为衰，逢时而开，过时为阖，泄者乘其盛，补者随其去，以此结合哮喘病的治疗，以取得更确切的疗效[16]。根据气血流注的顺序寅时主肺经，据子午流注理论推演，肺经所主之寅时，对应时间为凌晨3—5时。刘学[17]观察了60例哮喘患者，发现在酉时至寅时出现“喘息”症状的频次占十二时辰出现频次的81.7%。经现代科学技术测定，经络气血流注规律符合子午流注学说理论，肺经的穴位点位值于凌晨3—5时最为旺盛，即肺经所对应的寅时，证实了“肺经旺于寅时”的理论[18]。

3 哮喘昼夜节律的相关机制

3.1气道炎症 哮喘的基本病理特征是慢性气道炎症，气道炎症涉及众多炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与和相互作用，如嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞等。这些细胞能够分泌组胺、白三烯、前列腺素、中性肽链内切酶和超氧化酶这些炎症介质，分泌支气管收缩剂和促内泌素，能够导致血管通透性增加、气道水肿及支气管黏液分泌增加，而炎症细胞被激活或炎症介质的释放都会使气道的反应性呈现明显的增高[19]。

有临床研究表明[20]，哮喘患者对吸入组胺和乙酰胆碱等支气管收缩剂的反应性夜间较日间明显增强，药物通过其对迷走神经的作用，能够对气道炎症进行控制，减缓肺功能的昼夜变化，对支气管平滑肌进行阻滞，减小气道阻力，对夜间气道炎症反应进行抑制，改善气道的夜间高反应性，从而改善夜间肺功能，对哮喘的夜间症状进行有效的控制。EOS是哮喘气道炎症的主要效应细胞，与哮喘发病存在直接的因果关系，EOS在哮喘患者血清中的数量呈现昼夜节律的变化，峰值出现在午夜，谷值出现在上午10时左右。Zhou等[21]研究指出，凌晨4点支气管反应性较低谷时期的增高超过了3倍，FEV1的最小值也出现在这一时段。有研究认为平滑肌层中的肥大细胞与气道高反应性相关，肥大细胞中胰蛋白酶和组胺水平在下午较低，在夜间达到峰值[22]。炎症过程的夜间增加使气道平滑肌呈易激性，使气道处于易激状态，从而导致气道高反应性，大大增加哮喘发病可能性。

3.2免疫与变态反应机制 免疫与变态反应机制是支气管哮喘发病的主要机制之一，哮喘的发作与机体免疫功能的紊乱密不可分。在哮喘的发病过程中，T淋巴细胞的两个表型Th1、Th2参与并发挥了重要作用，Th1发挥调节免疫、抑制炎症反应的作用；Th2发挥调控变态反应、维持免疫炎性反应作用，Th2因子表达的异常升高，与体液免疫异常有关，是哮喘的急性发作的敏感指标[23]。在健康机体中，两种细胞保持着应有的平衡, Th1/ Th2免疫失衡被认为是过敏性疾病的发病机制之一。有研究表明，Th1/ Th2在松果体褪黑素和皮质醇的调节作用下，具有昼夜节律性，且在哮喘的发病之中起到抗炎、抗氧化作用，通过对Th1/ Th2的调节可以对哮喘起到调控作用[24]。

哮喘患者血清中IgE的异常升高是哮喘发病的重要特征。Ⅰ型变态反应是被公认的哮喘重要发病机制之一，指的是已免疫机体在再次接触同种过敏物质刺激时所产生的反应，参与反应的抗体与IgE有直接关系。健康患者血清中IgE水平24 h处于恒定状态，但哮喘患者体内IgE水平有别于健康人，在下午处于高峰，在夜间处于低谷。肥大细胞是过敏性疾病的主要效应细胞，肥大细胞活化发生在Ⅰ型变态反应期间，通过抗原介导的IgE结合FcεRIs聚集[8]，该细胞普遍分布在结缔组织、黏膜组织以及血管附近，会影响到其他免疫细胞，且作为先天性免疫反应和适应性免疫反应的过渡点，被破坏的肥大细胞生物钟可能会损坏随后的适应性免疫反应并触发或强化过敏症状。免疫功能作为抵抗感染性疾病的基础，免疫功能昼夜节律的紊乱与否与哮喘的发作或加重密切相关[25]。

3.3神经-内分泌调节机制 呼吸系统是一种受自主神经支配的系统，自主神经包括交感神经和副交感神经，交感神经即肾上腺能神经，副交感神经即胆碱能神经，胆碱能神经在支气管收缩过程中起到了不可或缺的作用。迷走神经背核是胆碱能神经的源头，胆碱能神经通过迷走神经在支配器官附近交换神经元，再到达所支配的各级支气管[26]。当交感和副交感神经失衡，受交感和副交感神经双重支配的呼吸系统功能紊乱，支气管哮喘夜间发作概率增加。正常人支气管平滑肌张力取决于肾上腺能受体的兴奋性，而哮喘患者夜间迷走神经兴奋性增高，β2-肾上腺素能神经功能受到抑制、密度降低。国外研究表明，迷走神经夜间紧张性增高，且哮喘患者存在气道炎症，会使得胆碱能性支气管收缩加强，呼吸阻力增强。Barnes等[27]研究发现，尽管引发支气管哮喘的因素很多，但主要因素是机体对胆碱能神经的收缩作用反应性增强，而对β2-肾上腺能神经敏感性降低。

糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类类固醇激素，其中最具生物活性的是皮质醇，一种具有内分泌及免疫调节作用的激素[28]，是哺乳动物体内重要的内分泌激素，具有抗炎、抗过敏、抗毒等作用，这种内源性类固醇物质可以对抗哮喘患者的慢性气道炎症。目前已知类固醇水平会随着生物钟有规律地自然循环，从而控制皮质醇释放的反馈回路，最容易在清晨对合成皮质类固醇治疗作出反应。夜间皮质醇水平降低与哮喘发作有重要的相关性，皮质醇受促肾上腺皮质激素(ATCH)的调控[29]，其含量在体内的24 h周期变化已被证实，清晨达到峰值，后逐渐降低，谷值出现在凌晨[2]，这一变化对于有慢性气道炎症存在的哮喘患者十分敏感。目前糖皮质激素被认为是临床控制和缓解哮喘最有效的药物，当夜间激素水平降低时，机体应激能力下降，肺血管的防御能力也随之下降，因此目前有许多哮喘药物都选择在睡前服用，掌握糖皮质激素的给药时间，能够以最小的计量达到最优的控制效果。

3.4外源性因素 哮喘的发生与遗传、环境、空气污染等都具有密切的联系。研究指出当体温下降0.7 ℃时就会引起支气管收缩，而睡眠时体温会下降1 ℃，夜间外界温度的下降及自身体温的降低，使得气道受冷，哮喘发作的可能性增加。夜间的仰卧睡姿会致使气道分泌物积聚而加重气道阻塞，气道的呼吸阻力明显增加，而出现呼吸暂停，缺氧会增加哮喘发作的危险性。夜间睡眠状态下，由于体位原因，胃内容物易反流至食管中，又因呼吸作用吸入到气管中，从而引发哮喘，Mastronarde等[30]对2 600例哮喘患者未规范控制的成年人进行食管pH监测，发现40%的受检者同时患有胃食管反流。过敏原物质接触、毒物、打鼾等诸多外源性因素均影响了哮喘患者的夜间发作，然而去除这些外源性因素的影响并不能完全缓解哮喘夜间加重的状况。

4 问题与展望

时间药理学已被认为是哮喘治疗学的重要进展，哮喘择时施治的中医学机制在于顺应人体阴阳消长规律,顺应人体营卫之气运行以及脏腑子午流注规律[31]。利用现代的时间药理学结合药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄过程的昼夜节律性变化对药物剂型及服药时间等方面进行相应的调整，可以大大提高疗效、控制药物使用剂量、尽量减少不良反应。哮喘的发作会使气道产生不可逆性缩窄和气道重塑，“上工治未病”，预防哮喘发作的意义远大于发作后治疗的意义，因此了解哮喘的发病节律，科学规律地用药，能够有效地控制哮喘发作。目前此类研究大多停留在宏观观察的水平上，需要更多的临床观察研究、相关的机制研究以及多中心、大样本、设计缜密的且具有循证医学价值的研究，来阐明昼夜节律在哮喘治疗中的有效性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。