当归芍药散加味联合糖皮质激素治疗儿童阴虚内热型原发性肾病综合征的临床观察

孔倩倩方，秦 曼

(黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150036)

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是因肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高、大量血浆蛋白自尿中丢失而导致一系列病理改变的临床综合征。该病按发病原因分为原发性、继发性和先天性肾病综合征3种类型。儿童NS中原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)的比例较高，其中85%以上的PNS患儿肾脏病理改变为微小病变，对糖皮质激素治疗敏感[1]。由于长期或反复使用激素，机体易出现肥胖、生长发育障碍、血压升高、血糖升高、骨质疏松、白内障等不良反应。研究表明，观察骨保护素(OPG)及N-端骨钙素(N-MID)的变化情况，可以更早地了解患儿骨代谢状态，对于预防糖皮质激素导致的骨质疏松及生长发育障碍具有重要意义[2-3]。从中医角度来看，糖皮质激素为助阳生热之药，有生热耗津之弊，可造成血瘀、肾虚及正气耗伤[4]。本研究采用当归芍药散加味联合糖皮质激素治疗儿童阴虚内热型PNS，在避免或减轻因糖皮质激素所致不良反应、预防骨质疏松等方面均有较好的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年10月至2020年10月在黑龙江省中医医院儿肾科住院治疗的60例阴虚内热型PNS患儿，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组30例。对照组男15例，女15例;年龄4～7岁，平均(6.43±0.93)岁;病程5～8 d，平均(7.22±1.38)d。观察组男16例，女14例;年龄4～8岁，平均(6.58±0.89)岁;病程5～7 d，平均(6.93±1.26)d。两组患儿性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究遵照《赫尔辛基宣言》及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中的伦理学要求执行，并经黑龙江省中医医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准

(1)西医诊断标准 参考《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》中PNS的诊断标准:①大量蛋白尿:24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐≥2.0 mg，1周内3次晨尿蛋白定性(＋＋＋～＋＋＋＋);②低蛋白血症:血清白蛋白低于25 g/L;③高脂血症:血清胆固醇高于5.7 mmol/L;④不同程度的水肿。以上4项中以①②为诊断的必要条件[5]。

(2)中医诊断标准 参考《激素不同使用阶段的中医证候诊断和治疗指南》[6]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中激素足量期阴虚内热证的辨证标准。主症:水肿，五心烦热，潮热盗汗。次症:腰膝酸软，心悸，头晕耳鸣，口燥咽干。舌脉:舌红苔少或无或剥，脉细数。具备两项主症或1项主症及两项次症，结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准;年龄3～14岁;患儿参与本研究前6个月内未应用糖皮质过激素治疗;患儿监护人对本研究完全知情，同意患儿进行临床诊疗观察。

1.4 排除标准 合并其他脏器严重疾病或先天性疾病，如先天性心脏病、肿瘤、血液疾病、严重肝肾功能衰竭等患者;对本研究有药物过敏史、禁忌证者。

1.5 剔除标准 治疗期间合并其他疾病，须更改治疗方案者;依从性差，未按规定的治疗方案用药者;自动退出本研究者。

2 治疗方法

两组患儿均给予规律休息、低盐饮食、监测生命体征干预，并给予利尿、抗凝、控制感染等基础对症治疗。

2.1 对照组 激素诱导阶段予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(Pfizer Manufacturing Belgium NV，批准文号H20170197，40 mg/支)溶于50 mL 5%葡萄糖溶液(Glucose lnjection，国药准字H20123331，50 m L∶2.5 g)静脉滴注，小于6岁的患儿每日按2.0 mg/kg用药，6～14岁患儿每日按1.5 mg/kg用药，每日最大剂量不超过60 mg，每日1次。静脉滴注治疗两周后改为同等剂量甲泼尼龙片(Pfizer ltalia S.r.l，国药准字H20150245，4 mg/片)口服，每日1次;同时予以小儿碳酸钙D3颗粒(ULTRAtab Laboratories，Inc.，国药准字J20130144，2.5 mg/袋)，每次1袋，每日1次。治疗8周。

2.2 观察组 在对照组治疗基础上给予当归芍药散加味治疗。方药组成:川芎、泽泻各24 g，白芍18 g，茯苓、麸炒白术各12 g，墨旱莲、女贞子、知母、黄柏各10 g，当归9 g。水肿严重者，加车前子10 g(包煎)，猪苓5 g;兼乏力、少气懒言者，加黄芪10 g，太子参5 g。中药由黑龙江省中医医院煎药室代煎，每剂取汁约200 mL。3～6岁患儿每日口服60 m L，7～10岁患儿每日口服100 mL，分早、晚餐后温服。治疗8周。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①中医证候积分。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》对两组患儿治疗前后中医证候进行计分[7]。以水肿、五心烦热、潮热盗汗为主症，以口燥咽干、腰膝酸软、头晕耳鸣为次症。按无、轻、中、重度，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。②尿蛋白转阴时间。自用药开始，每日清晨检测两组患儿尿蛋白情况，直至首次尿蛋白检测呈阴性(－)，记录尿蛋白转阴时间。③骨代谢指标水平。使用EDTA-K3抗凝管采集清晨空腹肘静脉血2 m L，离心(3 000 r/min)10 min，分离血浆并标记，立即放入－20℃冰箱冷冻保存，1周内采用电化学免疫发光法检测完毕。

3.2 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验;计数资料用百分率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 结果

(1)中医证候积分比较 治疗前，两组患儿中医证候积分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，观察组中医证候积分低于治疗前及同期对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。对照组治疗前后中医证候积分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组阴虚内热型原发性肾病综合征患儿治疗前后中医证候积分比较(分，±s)

表1 两组阴虚内热型原发性肾病综合征患儿治疗前后中医证候积分比较(分，±s)

注:与本组治疗前比较，△P＜0.05;与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 例数 治疗前积分 治疗后积分观察组 30 16.23±2.98 11.58±2.23△▲对照组 30 15.46±3.21 15.72±2.92

(2)尿蛋白转阴时间比较 观察组尿蛋白转阴时间为(10.89±2.47)d，短于对照组的(12.93±3.51)d，差异有统计学意义(P＜0.05)。

(3)OPG及N-MID水平比较 治疗前，两组患儿OPG及N-MID水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组患儿OPG、N-MID水平均较治疗前下降，且对照组均低于观察组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组阴虚内热型原发性肾病综合征患儿治疗前后骨保护素及N-端骨钙素水平比较(±s)

表2 两组阴虚内热型原发性肾病综合征患儿治疗前后骨保护素及N-端骨钙素水平比较(±s)

注:与本组治疗前比较，△P＜0.05;与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 例数 时间 骨保护素(ng/L) N-端骨钙素(ng/m L)观察组 30 治疗前 211.76±55.28 46.38±14.06治疗后 182.83±39.86△▲ 35.79±10.43△▲对照组 30 治疗前 205.32±52.43 44.23±12.73治疗后 155.92±41.04△ 29.35±8.48△

4 讨论

PNS属中医“水肿”范畴，其发病以肺、脾、肾三脏功能虚弱为本，以邪实蕴郁为标，属本虚标实之证。PNS患儿接受糖皮质激素治疗后，易出现阴虚内热、水热互结、瘀血内阻之证，这使临床治疗更加困难。张仲景明确提出“血不利则为水”的观点，后世医家进一步阐述血与水的关系，认为用活血养血利水的方法可以治疗PNS[8]。儿童PNS首选糖皮质激素治疗，而骨质疏松症是糖皮质激素诱导的主要不良反应，会严重影响患儿的生长发育[9-10]。OPG具有减少骨细胞分化和增加骨密度的功能，是反映骨质疏松程度的重要指标，N-MID是骨形成和重吸收过程中释放的骨特异性钙结合蛋白，较全段骨钙素有更好的稳定性和灵敏性，两者都能反映骨代谢情况[3]。有研究表明，NS患儿OPG、N-MID较正常患儿偏低，在治疗NS患儿的治疗方案中，利尿、抗凝等治疗一般不会引起骨代谢异常，而在应用激素后，这些指标会随着激素的使用持续降低，提示NS患儿骨质疏松的出现是受激素及疾病本身的双重影响[11-12]。《素问·痿论》云:“肾主身之骨髓……肾气热，则腰脊不举骨枯而髓减，发为骨痿。”指出肾虚可以导致骨痿。骨痿相当于现代医学中的骨质疏松症，故治疗本病时应注重这一问题，治以补肾健脾益髓为主，兼顾活血通络。

当归芍药散出自东汉·张仲景《金匮要略》，具有养血调肝、健脾利湿之功。当归芍药散中，当归补益脾肾;川芎活血止痛;茯苓、白术、泽泻健脾益气，利水渗湿;墨旱莲、女贞子滋补肝肾，配伍知母、黄柏可在滋阴的同时泻激素导致的虚火，能缓解激素对骨代谢的影响。药理研究研究表明，当归芍药散对糖皮质激素所致大鼠骨质疏松症具有明显的治疗作用，可促进成骨细胞定向、分化、发育、增殖，抑制其凋亡，并通过成骨细胞的介导作用抑制破骨细胞的活性，最终使骨形成增加[13]。当归芍药散对激素治疗的阿霉素肾病幼鼠的OPG水平有缓慢升高的作用，可缓解糖皮质激素所致的骨代谢紊乱，减少骨量丢失，减轻糖皮质激素对生长发育的抑制作用[14]。

本研究结果显示，治疗后，观察组中医证候积分低于对照组(P＜0.05)，尿蛋白转阴时间短于对照组(P＜0.05)，对照组OPG、N-MID水平均低于观察组(P＜0.05)，提示当归芍药散加味联合糖皮质激素对阴虚内热型PNS患儿的临床症状具有明显改善作用，可延缓糖皮质激素所致OPG、N-MID水平降低。受研究条件所限，本研究选取的临床观察指标较少，后续将对生化、凝血、免疫等相关指标进行进一步研究。