一种预测子宫内膜病变患者内膜病理类型的临床模型＊

王 新，刘 洋，梁 娜，南凤娟，王 丽，姚淑娟，师 伟＊＊

（1.山东中医药大学中医学院 济南 250355；2.山东中医药大学第一临床医学院 济南 250355；3.山东第一医科大学第一附属医院 济南 250014；4.山东中医药大学附属医院 济南 250014）

子宫内膜病变是指发生在子宫内膜区域中的病变[1]，常见的类型有增生、息肉及肿瘤等，是一种常见的女性生殖系统疾病，严重影响妇女的身心健康。子宫内膜病变的临床表现多为不规则的阴道流血，如月经过多、经期延长、经间期出血、甚至淋漓不尽的阴道流血等[2-3]。近年来，随着影像学的发展，经阴道与经腹妇科彩超对子宫内膜病变的识别能力越来越强，其可对宫腔占位或内膜增厚患者行常规排查以识别子宫内膜癌[4-6]。但超声的诊断并不完全可靠，宫腔镜下内膜定位活检仍是确认内膜病理类型的金标准。因此，对于超声发现的子宫内膜病变患者，如何结合其症状、体征等病史特点判断内膜恶变的风险高低，并判断行宫腔镜手术的必要性，可减轻患者的痛苦与经济负担，具有重要的临床意义。

临床预测模型，即临床预测规则、风险预测模型，是一种借助数学公式估算特定个体当前患有某病或将来发生某种结局概率的工具[7-9]。其可以列线图的形式将不同危险因素进行量化展示，从而评估某一个体患病风险的高低，顺应精准医学的研究趋势[10]。目前研究虽已提出绝经、高血压、糖尿病、不育、内膜增厚等因素增加了子宫内膜癌的风险[11]，但尚未能实现危险因素的定量化。考虑到目前并没有评估B超提示子宫内膜病变患者发生子宫内膜癌及癌前病变概率的预测模型，本文选取了2019年11月至2021年11月因妇科B超发现子宫内膜病变并于山东中医药大学附属医院行宫腔镜下内膜活检的患者，结合其病史与既往研究筛选影响内膜病变的危险因素，以期建立一个用于预测其病理类型的列线图模型以实现危险因素的定量化，从而实现对疾病的风险分层与早预防、早发现、早治疗。

1 目标患者与方法

1.1 研究对象

选取2019年11月至2021年11月在山东中医药大学行宫腔镜术活检的患者，共计86例。纳入标准：①B超报告子宫内膜增厚、内膜强回声、内膜偏强回声、增强回声光团等提示内膜病变的患者；②病理诊断为子宫内膜典型性增生（包括增殖期子宫内膜、子宫内膜单纯性增生、子宫内膜复杂性增生、子宫内膜息肉样增生等良性增生）、子宫内膜息肉、子宫内膜非典型性增生、子宫内膜癌。排除标准：①病案资料、超声及病理结果不完整者。②同时伴有其他恶性肿瘤或者恶性肿瘤患者转移至子宫内膜的患者。依据病理诊断将患者分为两组，将内膜非典型性增生及子宫内膜癌患者纳入研究组，将内膜正常及良性病变者纳入对照组。本文所涉及的患者信息均严格保密，且患者的个人信息均不披露于文章中，符合医学伦理。

1.2 资料采集

在医院信息系统中查阅符合纳入标准患者的住院病历，收集以下影响内膜病变病理类型的因素，包括患者的年龄、中医证型、有无阴道流血、是否绝经、GPLA、是否并发糖尿病、是否并发高血压、B超所示内膜厚度、内膜回声是否正常与病理类型。将计量资料以均数±标准差形式记录，计数资料以个数（百分比）形式记录。

1.3 统计分析

研究共纳入86例患者，依据分组标准将患者分为研究组与对照组，通过建立临床预测模型评估B超提示子宫内膜病变患者经宫腔镜活检术后病理类型为非典型性增生及子宫内膜癌的概率。将所得资料应用R4.0.3软件进行相关分析。为了防止模型过度拟合，应用R软件中的rms包对纳入因素进行LASSO回归分析（设定抽样个数为40），从而筛选出大于最小λ值的最优潜在预测因子。通过rms包中的nomogram函数建立预测模型，绘制模型对应的列线图。随后，评估模型的区分度与校准度，以及对该模型进行二次验证。应用rms程序包计算C-index、应用pROC包及rms程序包作ROC曲线，并计算AUC值及cut-off值，以评价模型区分度（C-index＞0.9及AUC＞0.9提示模型分辨度极佳）。应用rms程序包和rmda程序包绘制calibration图（抽样次数为1000次），运用Hosmer-Lemeshow检验校验模型的准确性。应用rms程序包和rmda程序包绘制决策曲线（Decision Curve Analysis,DCA），评价临床获益率。应用rms包及caret程序包进行bootstrap法做内部验证（抽样次数为1000次），获得二次验证后的C-index。依据列线图所示风险评分，对纳入的患者进行赋分，并通过绘制ROC曲线，计算最大约登指数以获得人群风险评分的截断值，划分高低风险人群。

2 结果

2.1 数据描述

研究共86例患者，包括19例非典型性增生及子宫内膜癌的患者和67例良性病变或正常内膜患者，其中，平均年龄48.52±11.17岁。两组患者的病历信息见表1。

表1 研究目标特征（请确认表格数据）

2.2 模型的建立及人群风险划分

86例患者的12个因素通过LASSO回归分析筛选出7个独立最佳预测因素（图1-图2），分别是有无阴道流血、是否绝经、有无流产史、是否并发高血压、B超所示内膜厚度、内膜回声是否正常、中医证型。将上述7个影响独立危险因素通过nomgram函数开发并建立一个预测模型，以列线图的形式对子宫内膜病变发生非典型增生及癌变的病理类型概率进行可视化（图3）。对纳入研究的患者进行风险赋分后，绘制ROC曲线所得AUC值为0.97，最大约登指数为0.821，此时对应的风险评分截断值为177分。因此，当人群的风险评分总分等于或高于177分时，为内膜发生非典型性增生及癌变的高危人群。本研究中的研究组患者赋分后的分值均为高风险。风险赋分公式见表2。

图3 子宫内膜病变非典型增生及恶性概率的预测列线图

表2 患者风险赋分公式

图1 LASSO回归模型示意图

图2 大于最小LAMDA值的影响因素个数

2.3 模型的评价验证

研究计算所得AUC值为0.97，说明模型的区分度良好，其cut-off值为0.167（图4）。此外，我们也计算了该模型C-index指数，其高达0.97（CI：0.96-1.03），均说明模型均分度极佳。校准图（Calibration plot）显示模型校准线与标准线比较接近，Hosmer-Lemeshow检验显示P值为0.75＞0.05，说明模型的预测风险与实际发生风险较为一致（图5）。同时本研究使用bootstrap内部验证法对列线图模型进行二次验证，并计算其C指数为0.94，区分度良好。以上共同说明了该模型具有良好的预测能力。

图4 子宫内膜病变非典型增生及恶性概率预测模型的ROC曲线

图5 子宫内膜病变非典型增生及恶性概率的列线图模型的校准曲线

2.4 临床获益率

根据ROC曲线所得的cut-off值和决策曲线可以得出本模型的临床净获益率约为27%，说明100个人中，能够受益且不损害其他任何人的人数为27人，表明模型临床应用价值良好（图6）。

图6 临床决策曲线分析

3 讨论

3.1 子宫内膜病变及预测模型研究现状

子宫内膜病变是女性生殖系统的常见疾病，无论生育期或绝经期妇女均可能罹患，其严重影响了女性的生存质量，且由于子宫内膜癌的发生率较高，对于子宫内膜病变的患者，需要临床工作者的特别关注。目前，随着影像学技术的发展，尤其是经阴道超声在妇科领域中的应用，子宫内膜病变的识别率更高，且准确率也更高。但B超除了典型超声影像，仍无法对子宫内膜病变的组织病理学性质进行确诊，目前，子宫内膜病变病理性质诊断的金标准仍是宫腔镜下行子宫内膜定位活检。而B超作为一种无创、费用低、省时的辅助检查工具，如果能在结合患者个人特征及病史的基础上，识别需要行宫腔镜术的高危人群，对指导临床工作具有十分重要的意义。

临床预测模型，即临床预测规则、风险预测模型，是一种借助数学公式估算特定个体当前患有某病或将来发生某种结局概率的工具[7-9]。其顺从了医疗模式从经验医学到循证医学再到精准医学的发展[10]。目前，临床预测模型在医学已有一定范围的应用。如，妇科领域已有通过建立预测模型来预测针灸治疗对早发性卵巢功能不全患者的妊娠结局影响[11]。但目前尚未有对妇科B超提示内膜病变患者的内膜病理类型进行预测的统计学模型。

3.2 本研究模型纳入危险因素研究现状

基于此，本研究尝试建立一种预测子宫内膜病变患者内膜病理类型的临床模型，研究结果表明B超提示内膜病变时，若患者存在阴道流血、已绝经、无流产史、并发高血压、B超内膜较厚、内膜回声异常、中医证型为虚实夹杂型时，患者子宫内膜活检病理为非典型性增生及子宫内膜癌的概率较高。

3.2.1 阴道流血与子宫内膜癌关系

子宫内膜癌变的临床表现多为不规则阴道、月经过多、经期延长等。且当患者异常阴道流血时间越久，其子宫内膜恶变的概率也随之增高[12]。这主要是因为当子宫宫腔内病变表现为不典型增生或子宫内膜癌时，病变表面可见粗大异型怒张血管，且血管易破裂，常导致异常子宫出血（AUB）[13]。子宫内膜癌的主要机制为体内雌激素和孕激素平衡长期遭到破坏[14]，这种破坏可随着时间累积，因此绝经期妇女子宫内膜癌的患病率更高。已有研究表明约10%的绝经后AUB女性患有子宫内膜癌，证明绝经及AUB是子宫内膜癌前或恶性病变的高危因素。本模型显示高血压患者的子宫内膜病理类型不良的风险评分约为22分，与子宫内膜非典型性增生及癌症的发病风险呈正相关。

3.2.2 高血压史及无流产史与子宫内膜癌关系

目前，高血压影响子宫内膜癌发生的生物学机制目前尚不明确。有学者提出，长期高血压可能导致细胞衰老并抑制细胞凋亡；也有学者认为，用于治疗高血压的药物可能会增加癌症的患病风险[15]。此外，研究证实当子宫内膜癌患者合并高血压时，其人附睾蛋白（HE4）、凝血功能参数PT和APTT水平均较高[16]。也有一项队列研究发现，高血压与女性癌症无关[17]。而更多的研究表明糖尿病与子宫内膜癌的相关性更强，但本模型并没有将糖尿病纳入，这与既往研究并不一致，仍需大样本的数据来证明。妊娠可降低子宫内膜癌的发病率，这是由于妊娠和哺乳期的促性腺激素释放激素水平降低，卵巢卵泡生长受到抑制，雌二醇水平降至绝经后水平，雌激素对子宫内膜的刺激时间减少，有效保护了子宫内膜，且妊娠对子宫内膜的保护作用随着妊娠和分娩次数的增加而增加[18]。本研究提示，无流产史是妇女罹患子宫内膜癌的危险因素，这可能是由于即使没有分娩，妊娠这一过程仍可保护子宫内膜。对此，也仍需大样本的研究来证明。

3.2.3 子宫内膜厚度及异常回声与子宫内膜癌关系

Goldstein[19]等的研究表明子宫内膜厚度≤0.4 cm的绝经后妇女，其子宫内膜病理为恶性的概率＜0.01，B超对子宫内膜恶变概率的预测值高达99.4%-100%，此时没必要进行下一步手术检查。吴鸣等认为如果子宫内膜厚度＜0.5 cm，患子宫内膜癌的概率为0，子宫内膜厚度＜0.5 cm时患者可暂不行诊断性刮宫而密切随访[20]。本研究显示当子宫内膜厚度＜0.4 cm时，若患者未绝经以及并不合并其他危险因素时，风险评分方为0，而当患者已绝经，即使内膜厚度＜0.4 cm且无阴道流血、高血压等危险因素，患者仍不可规避发生癌前病变及癌症的风险。如，Piróg等亦报道在绝经后异常子宫出血的患者中，当子宫内膜厚度≤0.4 cm时，仍有24.6%的患者的内膜病理为子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌。[21]因此，这同样说明即使绝经后阴道流血患者的内膜厚度≤0.4 cm，仍需要进行内膜活检。内膜回声是否均匀是稳定可靠的影像学评估描述指标之一[22]。Epstein等发现经阴道B超提示内膜回声不均的子宫内膜癌患者的预后不良[23]。研究对869例超声提示内膜回声不均且无宫腔占位的患者进行宫腔镜检查，结果显示多于5%的患者诊断为癌前或恶性病变，超出了小概率事件的范围[24]。而本研究提示，无论未绝经妇女，还是绝经期妇女，若仅存在内膜回声不均，而内膜并不增厚时，其风险评分并不高。因此，评估某一患者内膜癌前或恶变的概率，多因素风险评分是必要的。根据我们计算风险赋分的cut-off值，当患者风险评分总和≥177分，可被定义为高风险人群，此时，宫腔镜术及内膜活检是必要的，这实现了对患者的个体化评估。

3.2.4 中医证型与子宫内膜癌关系

中医并无子宫内膜癌之病名，以其是有形之邪气积聚为病，可归属为中医积聚类病的范畴。中西医结合治疗疾病是目前医学研究的趋势，为了实现子宫内膜病变的中西医防治，本研究也对患者的中医证型进行了评估。通过列线图模型可知：非典型性增生及肿瘤患者多为虚实夹杂证，或为气虚血瘀证，或为肾虚血瘀证。正所谓“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，恶性肿瘤的发生多是建立在正气虚弱的基础，邪气聚而成毒，发为积聚病。学者认为子宫内膜癌以脾胃气虚、冲任失调、肝肾阴虚为本，湿热内生，瘀毒互结为标[19]。气虚失于固摄，虚火内生灼伤血络，可导致胞宫的异常出血，离经之血化为瘀血，瘀血积聚，日久化毒，即可获得肿瘤所具备的毒性、侵袭性、无限增殖性，瘀毒积聚渐成癥积，人体之正气虚衰而无力祛除邪气，即可发为癌病。而这也与本研究所示中医证型相符。因此，临床辨证为虚实夹杂证的子宫内膜病变患者，需注意其癌变风险。

3.3 小结

总而言之，本研究开发并建立了一种用于预测子宫内膜病变患者内膜病理类型的列线图模型，模型具有良好的准确度、区分度及临床净获益率，并可以此划分高低风险人群。但本研究符合纳入标准的病例数较少，且回顾性研究对于病例的选择存在偏倚。因此，后续可进行一项大样本的前瞻性研究，从而建立更完善的预测B超提示子宫内膜病变患者内膜病理类型的临床预测模型。