基于真实世界数据的疏血通注射液上市后临床安全性研究＊

陈玉欢，凌 霄，陶继阳，李春晓＊＊，李学林＊＊，张 博，任婷婷

（1.河南中医药大学药学院 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院中药临床评价技术河南省工程实验室 郑州 450000；3.郑州市中医院 郑州 450000）

疏血通注射液主要成份为水蛭和地龙两味动物中药，功效为破血逐瘀、通经活络，临床用于心脑血管疾病[1-2]、糖尿病[3]、高血压、高血脂症[4]等疾病的预防治疗，现代研究表明具有抑制血栓形成、改善血管内皮功能、保护细胞、抗炎等药理学作用[5-6]。疏血通注射液是国家基本药物目录品种，临床应用广泛，是含有毒动物药的特殊中药注射剂品种，其主要成份水蛭含有小毒[7]，两味药均被总结为引起不良反应的常见动物饮片之一[8]，临床用药需持续关注其安全性。目前常用的药品上市后临床安全性研究方法主要有医院集中监测研究、药品不良反应自发呈报、文献研究等[9]，各研究方法类型各有特点，但也存在数据代表性有限、费用高、漏报率高、发表文献存在偏倚等局限。真实世界数据为常规收集的健康医疗数据和以研究目的为导向主动收集的健康医疗数据[10]，涵盖有海量信息数据，代表了真实世界大样本人群，存储的大量临床实际电子医疗病例，真实记录了就诊患者的临床诊疗信息[11]，准确性高，实效性高，具备可溯源、客观、成本低、可操作性强等特点，为获取真实世界下的药品上市后临床安全性信息提供了有效途径。本研究基于真实世界数据开展疏血通注射液上市后临床安全性评价，旨在分析真实世界中使用疏血通注射液发生不良反应的临床特点及影响因素，以期为指导疏血通注射液临床安全用药提供风险预警及临床安全性证据，为基于真实世界数据开展药品上市后临床安全性研究提供一种研究思路和方法。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2014年1月至2019年4月期间，河南省内两家医院（河南中医药大学第一附属医院、郑州市中医院）使用疏血通注射液的所有住院患者病例，共计16073例。

1.2 研究设计

回顾性、巢式病例对照研究。

1.3 研究分组

病例组：使用疏血通注射液发生不良反应的住院患者，共计68例。

对照组：基于巢式病例对照研究设计，在未发生不良反应的队列中以年龄和性别1:4匹配对照组，共计272例。巢式病例对照研究设计流程如图1所示。

图1 巢式病例对照研究设计流程图

不良反应判定过程及方法：临床医生根据患者用药后的临床不适症状及肝肾功能等实验室检查，结合患者临床用药的品种、剂量及时间，参考药品说明书中的不良反应信息，界定引发不良反应的药品，采取停药或减量等处理措施后观察该不良反应是否消失或减轻，最终判定是否由于使用该药品引发的不良反应，且在病程中记录相关信息。检索医院信息系统中所有使用疏血通注射液的住院患者病例，通过加密的住院号关联对应患者的电子病程信息，以计算机结合人工的数据挖掘方法检索使用疏血通注射液发生不良反应的住院患者病例，先通过计算机程序识别提取“停用疏血通”“使用疏血通……过敏/不适/症状/反应”“疏血通”及《WHO不良反应术语集》中相关术语的描述，再进行人工核查校对数据，最终经专家团队再次论证判定为不良反应病例。

1.4 数据收集

通过医院信息系统提取患者原患疾病类型、合并疾病类型、性别、年龄、单次用药剂量、用药浓度、用药疗程等信息，计算机结合人工的数据挖掘方法提取使用疏血通注射液的不良反应/事件类型、处理方法及转归情况。本研究收集数据均为患者临床诊疗真实记录，不参与干预临床治疗行为，研究保证监测患者的个人身份信息严格保密。

1.5 统计分析

连续变量使用平均值±标准差进行描述，计数资料、分类变量采用频数（%）进行描述，采用列联表卡方检验、T检验进行统计。描述性统计分析疏血通注射液不良反应发生类型及转归等情况。单因素Logistic回归分析个人药物/食物过敏史、家族过敏史、单次用药剂量及合并用药种类对疏血通注射液发生不良反应的影响，有统计学意义的因变量纳入多因素Logistic回归分析，确定疏血通注射液发生不良反应的独立危险因素。采用R3.6.1软件及SPSS 23.0软件进行数据分析。显著水平为0.05。

2 研究结果

2.1 研究医院一般情况

河南省2家三甲医院进行疏血通注射液的临床安全性研究，共纳入病例16073例，河南中医药大学第一附属医院、郑州市中医院分别纳入8212例、7861例，按照不良反应判定方法标准要求，患者病程中记录有使用疏血通注射液引发不良反应的相关信息，且确定为疏血通注射液引发的不良反应的患者有68例，发生率为4.23‰，其中河南中医药大学第一附属医院有42例（5.11‰），郑州市中医院有26例（3.31‰）。

2.2 患者特征

2.2.1 一般人口学资料

使用疏血通注射液的16073例患者，平均年龄为60.37±16.87岁，最小为3岁，最大为103岁，患者主要集中在50-70岁。男性8817例，女性7256例。发生不良反应的68例患者，平均年龄为58.19±17.91岁，最小为10岁，最大为92岁，患者主要集中在50-70岁。男性36例，女性32例。

2.2.2 诊断信息

分析使用疏血通注射液的16073例患者的临床诊断信息，按照患者例数排序，常用于疾病治疗的西医诊断有脑梗塞、糖尿病、高血压、冠心病等，中医诊断有中风、眩晕、消渴、胸痹，中医证候以风痰阻络证、气虚血瘀证、风痰上扰证、阴虚风动证为多见。

2.2.3 疏血通注射液用药信息

使用疏血通注射液的16073例患者，用药天数平均为8.46天，中位数为8天；用药剂量平均为7.49 mL，中位数为6 mL；用药方式以静脉滴注为主，另外还有静脉注射、泵入、雾化吸入等；用药次数多为一日一次，最高达到一日三次。发生不良反应的68例患者，疏血通注射液用药天数平均为2.04天，中位数为1天；用药剂量平均为7.10 mL，中位数为6 mL；用药方式均为静脉滴注，用药次数均为一日一次。

2.2.4 患者合并疾病情况

使用疏血通注射液的16073例患者中，12344例患者存在合并疾病，其中合并疾病3种及以上的患者有6157例，合并疾病例数依次排序为高血压、高脂血症、冠心病、糖尿病等。发生不良反应的68例患者，49例患者存在合并疾病，其中合并疾病3种及以上的患者有44例，合并疾病高血压（22例）、糖尿病（17例）、冠心病（14例）最多，其次为骨科疾病（13例）、高脂血症（9例）、焦虑症（6例）、高尿酸血症（5例）、慢性支气管炎（3例）、脂肪肝（3例）等等。

2.3 不良反应评估

收集16073例使用疏血通注射液的病例，发生不良反应68例。按照我国药品不良反应监测中心推荐的关联性评价方法，把不良反应划分为“肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价”6个等级[12]。根据方案中不良反应判定过程及方法，对发生不良反应的病例再次进行专家论证进行因果关联性评价，判定为“肯定、很可能、可能”等级的有68例，确定为疏血通注射液相关的不良反应，计算不良反应发生率为4.23‰。关联性评价结果见表1。

表1 不良反应关联性评价结果

2.4 不良反应发生特点

不良反应临床表现86例次，涉及9个器官/系统的损害，其中以皮肤及其附件损害和中枢及外周神经系统损害最为多见，分别为21例次（24.42%）（表2）。依据不良反应严重程度为标准进行判断，其中轻度为可以觉察到的症状或体征，不需停药和进行特别处理；中度为症状和体征可以忍受，需要进行特别处理，不影响日常生活；重度为症状和体征难以忍受，需停药并进行特别处理，影响日常生活。统计显示68例不良反应中，中度不良反应12例次（13.95%），其次为轻度不良反应74例次（86.05%），没有发现重度不良反应。

表2 不良反应累及器官/系统及临床表现

2.5 不良反应处置及转归

针对不良反应的处理措施主要有停药、对症处理、减药+停药、停药+对症处理。使用疏血通注射液发生的不良反应病例中，所有患者均予以停药处理，其中有9例（13.24%）患者加以抗过敏药物对症处理，6例给予地塞米松静脉注射抗过敏治疗，2例肌注苯海拉明抗过敏，1例口服肤痒胶囊抑制皮肤瘙痒。所有患者均好转或痊愈（表3）。

表3 疏血通注射液不良反应的处理

2.6 不良反应影响因素分析

基于巢式病例对照研究设计，使用疏血通注射液发生不良反应的病例组患者病例68例，男性36例，女性32例（平均年龄58.13±17.58岁），以性别、年龄1：4匹配未发生不良反应的对照组患者病例272例，男性144例，女128例（平均年龄58.18±17.67岁）。病例组和对照组年龄（P=0.995）和性别（P=1.000）分布组间相比没有显著性差异。

Logistic回归分析结果显示，有个人药物/食物过敏史的患者发生不良反应的危险性高（P＜0.05）。单因素Logistic回归分析结果见表4，多因素Logistic回归分析结果见表5。

表4 单因素Logistic回归分析结果

表5 多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

3.1 不良反应临床表现

疏血通注射液不良反应发生率为4.23‰，属“偶见”级别不良反应。不良反应的临床表现共计86例次，累及器官/系统损害9个，以皮肤及其附件损害、中枢及外周神经系统损害为主，各占比24.42%，主要临床表现为皮疹、头晕，其次还有红斑疹、多汗、皮肤湿冷、感觉异常、头痛、局部麻木、肌肉不随意收缩，与说明书不良反应描述类型及其他已发表的报告一致[13]。与既往研究不同，本研究还发现疏血通注射液会引发泌尿系统损害，占比3.49%，临床表现为肌酐清除率降低，药品说明书中未表示该药会引发肾功能异常。不良反应症状的严重程度为轻度和中度，经过停药或者减量等处理后均预后良好。疏血通注射液主要成份为水蛭和地龙两味动物药，水蛭的主要有效成分水蛭素90%的清除是通过肾脏完成的[14]，针对肾功能异常的患者不建议使用，故对于疏血通注射液引发的泌尿系统损害，临床应予以足够重视，尚需更多临床研究加以验证。

3.2 不良反应影响因素

本研究结果表明，有既往个人药物/食物过敏史的患者使用疏血通注射液更容易发生不良反应（P＜0.05）。多项药物安全性研究均表明个人药物/食物过敏史是用药发生不良反应的危险因素[15-16]。使用疏血通注射液发生不良反应的患者，既往有个人药物/食物过敏史者24例，占比35.29%，既往主要对抗生素类过敏，占比79.17%，多为青霉素、磺胺类、头孢类药物。有既往过敏史的患者免疫系统调节机制与常人略有不同[17]，对于药物的使用是临床医生把控的重点。单因素Logistic回归分析结果显示，疏血通注射液合并使用药物的增多，回归系数依次略有增高，也初步说明了合并使用药物品种数过多可能会促进不良反应发生风险增加。疏血通注射液是一种动物药制剂，且含有的水蛭有小毒，有研究发现联合用药是增加疏血通注射液过敏反应的危险因素[18-19]，针对不同药物联合使用应谨慎，联合用药前应先掌握合并使用药物的原理及具体成分，用药过程中发生不良反应/事件应及时给予停药或对症处理。

3.3 基于真实世界数据开展药品上市后临床安全性研究的思考

上市后的药品安全性问题仍需时刻监测关注，常用的药品上市后临床安全性研究方法主要为医院集中监测研究、药品不良反应自发呈报、文献研究等[9]，各研究类型各有特点，其中医院集中监测研究获取药品安全性资料相对完整、及时、精准[20]，但所有的药品无法持续不断地开展前瞻性临床安全性主动监测研究。真实世界数据记载有患者临床诊疗用药情况真实信息，为药品的临床安全性研究提供了有效途径，但至今尚未被有效挖掘利用，亟待解决的关键问题有以下几方面。

3.3.1 真实世界数据转化为临床科研数据是难点

真实世界数据由临床原始资料转化为临床科研数据是难点，以本研究为例，有关疏血通注射液临床安全性的资料记载于患者病程记录信息中，而病程记录信息是非结构化数据的储存形式，非结构化电子病历中涵盖无规范结构、内容较复杂的文本数据，不能直接为临床科研所利用。解决电子病历中非结构化数据转化为结构化数据的问题是关键，随着计算机技术在临床医学的应用，人工智能、自然语言技术为转化真实世界数据开辟了途径。有研究团队建立了针对电子病历的人机协同表型谱标注系统[21]，通过计算机学习与人工结合，提取所需结构化数据。本研究中是利用JAVA和Python等学习算法，对原始非结构化文本数据进行分词、去除、停用词等操作，结合Word2Vec浅层神经网络模型进行指标的流式训练，建立针对疏血通注射液临床安全性的语料库，进而基于语料库进行文本挖掘转化为结构化文本，获取疏血通注射液临床安全性信息。

3.3.2 有效利用真实世界数据是重点

真实世界数据包含有患者海量诊疗信息，同时也含有大量非科研所需的无用数据，能够合理有效利用真实世界数据是临床研究的重点。另外回顾性大数据不可避免的主要问题之一是指标数据的模糊记录或缺失，这对于回顾性大数据研究是一项挑战。针对回顾性真实世界数据应用方法，谭婧等学者给予研究思路参考，提出要基于临床研究目的先对数据进行清洗，选择关键指标进行数据提取[22-23]，还提出将真实世界数据研究内容引入到医学生的临床科研培训课程中[24]。真实世界数据合理利用，设定契合研究目标的纳排标准是根本，更重要的是利用适宜的数据统计分析方法对混杂数据即混杂因素进行处理。真实世界研究指南[25]提出通过移动端和人工智能结构化等新技术功能从数据源头保证数据质量，参照数据质量评价ALCOA+原则[26-28]从数据收集、处理、到统计分析报告的全过程进行数据质控。另外基于真实世界数据的临床研究，需要临床、流行病学、统计学、计算机等多学科专家的加入，才能够更高质量更快地推进真实世界数据转化为真实世界证据。

4 结论

疏血通注射液在一般人群中具有良好的耐受性。既往有个人药物/食物过敏史的患者是使用疏血通注射液发生不良反应的危险因素。基于真实世界数据开展药品上市后临床安全性研究方法可作为获取药品上市后安全性证据的有力补充。本研究也存在一定局限性，仅整理了河南省两家医疗机构的数据，研究样本量不足；回顾性真实世界数据存在多种不可控因素，由于回顾性病历数据的不完善，安全性描述信息缺失相对较多，缺少用药情况如给药时间、配药到给药时间、静脉滴注速度等信息，建议结合前瞻性临床安全性研究进一步验证。