中西医结合疗法对重症肌无力的Meta分析及用药规律

陈 茉 文颖娟 彭高强 王河江 仝武宁

(陕西中医药大学，咸阳，712046)

重症肌无力(Myasthenia Gravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体(Acetylcholine Receptor，AChR)抗体介导、补体参与的自身免疫性疾病[1]。流行病学调查显示MG平均发病率为8～10/10万[2-4]。目前西医主要采用胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂及手术切除等方式[5]，虽有一定疗效，但患者常出现一系列不良反应，导致病情反复。近年来，中西医结合疗法治疗MG的临床应用较为广泛，不仅能够改善MG患者临床症状，提高患者生命质量，且不良反应发生率较低。为进一步明确中西医结合治疗MG的有效性及安全性，本研究依据循证医学方法综合分析评价近几年来采用中西医结合治疗MG的临床随机对照试验，以期为应用中西医结合治疗MG提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 中文文献以“重症肌无力”“痿证”“眼睑下垂”“眼肌型重症肌无力”“中医”“中西医”“临床试验”“随机对照”为检索词检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)；英文文献以“(Myasthenia gravis or Myasthenia Gravis or Generalized or MuSK MG)And(combine traditional Chinese and western medicine or combination of Chinese traditional and Western medicine)And(randomized controlled trials or randomized controlled trial or RCT or controlled clinical trial or trials)检索Pubmed数据库、Cochrane library数据库。检索时间建库至2020年10月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 中西医结合治疗MG的相关临床研究文献。

1.2.2 研究对象 MG患者

1.2.3 干预措施 对照组采用指南所规定的常规西药治疗，具体剂量和使用方法均应符合国家标准；观察组在对照组基础上应用中医疗法，例如使用中药汤剂、颗粒剂、中成药等1种或多种方法联用均可。

1.2.4 质量评价标准 采用Cochrane偏倚风险评估工具对所纳入的文献质量进行评价。评价内容主要包括：随机序列产生、分配隐藏、盲法、结论数据完整性、选择性报告偏倚、其他偏倚等。每个条目均分为高风险(High Risk)、低风险(Low Risk)和不确定风险(Unclear Risk)3个风险偏倚等级。结局指标包括：1)总有效率；2)中医证候评分、中医证候疗效；3)临床绝对评分、临床相对评分；4)CD3+、CD4+、CD8+等淋巴细胞亚群水平；5)定量重症肌无力(Quantitative Myasthenia Gravis，QMG)评分；6)Busch生命质量评分[6]；7)不良反应发生率；8)安全性评价。

1.3 排除标准 1)诊断及疗效标准不甚明确；2)综述类、动物实验类、名医经验类、理论探讨等其他文献；3)无对照组、存在病例资料缺失、结局效应不完善等文献。

1.4 诊断标准 主要依据《神经免疫学》《重症肌无力诊断和治疗中国专家共识》及改良OEESERMAN分型标准[7-8]。

1.5 资料提取 由2名研究员独立检索并进行文献数据筛选，如若发生分歧则与第3人商议决定是否纳入。提取信息主要包括第一作者、文献发表年份、样本量、受试者性别、受试者年龄、干预办法、治疗疗程和结局指标等。

1.6 统计分析 运用Revman5.4进行数据统计分析。对于连续型变量均采用标准化均差(Standardized Mean Difference，SMD)或加权均方差(Weighted Mean Difference，WMD)；二分类变量采用比值比(Odds Ratio，OR)与之相符的95%置信区间(Confidence Interval，CI)。当研究结果(P≤0.1且I2≥50%)异质性明显时，运用χ2检验分析异质性来源。Meta分析结果以森林图或漏斗图展现。

2 结果

2.1 文献检索结果 首次检索获得文献1 054篇，均为中文文献。经过去除重复文献，剩余784篇。阅读文献题目、摘要，通过上述资料纳入与排除标准进行筛选，共得到文献12篇。涉及病例1 048例。观察组以中药汤剂联合常规西药为治法。对照组则采用常规西药疗法。所纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入研究表 所纳入的12项研究中，有8项研究采取随机数字表法，有4项研究仅提及随机，并未描述具体方法。所有文献均未提及是否使用分配隐藏方案。有1项研究提及采用双盲法，1项研究采用单盲法，其余均未提及。有4项研究提及因不良反应导致病例脱落情况，未提及随访。有6项研究提及出现不良反应。见图1。

图1 纳入研究的风险偏倚评估

2.3 总有效率的Meta分析 本组研究共12项，共纳入患者1 048例。根据异质性检验结果(P=0.19，I2=25%)，提示各组之间有同质性，选用固定效应模型。结果显示，与对照组比较，观察组可以明显提高临床有效率，差异有统计学意义(OR=4.11，95%CI为2.86～5.90，P<0.000 01)。见图2。

图2 2组治疗MG的总有效率的Meta分析森林图

2.4 中医证候评分的Meta分析 本组研究共6项[10,12-14,19-20]，共纳入患者347例，卡方显示2组之间存在明显异质性(Chi2=110.86，df=5，P<0.000 01，I2=95%)各项研究之间存在异质性，故选择随机效应模型。结果表明，针对中医证候评分改善方面，观察组优于对照组，差异有统计学意义(MD=2.21，95%CI为1.15～3.27，P<0.000 1)。见图3。

图3 2组治疗MG的中医证候评分的Meta分析森林图

2.5 中医证候疗效的Meta分析 本组研究共5项[12-14,16,19]，共纳入患者258例，进行异质性检验(Chi2=2.27，df=4，P=0.69，I2=0%)，因异质性较小，故选择固定效应模型。与对照组比较，中西医结合疗法观察组在改善MG患者中医证候疗效方面优于单纯西医对照组，差异有统计学意义(OR=3.88，95%CI为2.15～7.01，P<0.000 01)。见图4。

图4 2组治疗MG的中医证候疗效的Meta分析森林图

2.6 临床绝对评分的Meta分析 本组研究共2项[16,20]，纳入患者76例。异质性检验(Chi2=0.26，df=1，P=0.61，I2=0%)，采用固定效应模型。中西医结合观察组在改善临床绝对评分方面优于西医对照组，差异有统计学意义(MD=2.75，95%CI为1.49～4.02，P<0.000 1)。见图5。

图5 2组治疗MG的临床绝对评分的Meta分析森林图

2.7 临床相对评分的Meta分析 纳入的2项研究[16,20]通过临床相对评分分析显示：P=0.009，I2=85%。总体异质性较大，选择随机效应模型。与对照组比较，观察组在临床相对评分方面无明显优势，差异无统计学意义(MD=-7.46，95%CI=-23.82～8.90，P=0.37)。见图6。

图6 2组治疗MG的临床相对评分的Meta分析森林图

2.8 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+淋巴细胞亚群水平的Meta分析 本组研究共2项[10-11],分析CD3+淋巴细胞亚群，差异无统计学意义(MD=-0.03，95%CI=-0.66～0.61，P=0.94)。对于CD4+淋巴细胞亚群水平，P=0.25，I2=23%，总体差异性较小，采用固定效应模型，2组比较差异无统计学意义(MD=3.80，95%CI为3.29～4.31，P<0.000 01)；CD8+淋巴细胞亚群水平，P=0.89，I2=0%，采用固定效应模型。2组比较差异无统计学意义(MD=3.84，95%CI为3.58～4.10，P<0.000 01)。对于CD4+/CD8+，(Chi2=5.31，df=1，P=0.02，I2=81%)总体异质性较大，采用随机效应模型。2组比较差异无统计学意义(MD=0.30，95%CI为0.21～0.39，P<0.000 01)。结果表明，中西医结合疗法在改善MG患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+方面优于西医对照组，但对于CD3+方面没有明显优势。见图7～10。

图7 2组治疗MG的CD3+的Meta分析森林图

图8 2组治疗MG的CD4+的Meta分析森林图

图9 2组治疗MG的CD8+的Meta分析森林图

图10 2组治疗MG的CD4+/CD8+的Meta分析森林图

2.9 QMG评分的Meta分析 对4项[12-14,19]纳入研究进行重症肌无力QMG评分。因(Chi2=28.80，df=3，P<0.000 01，I2=90%)，总体异质性较大，故采用随机效应模型。与对照组比较，观察组在提高患者QMG评分方面较为突出，差异无统计学意义(MD=1.29，95%CI为0.69～1.88，P<0.000 1)。见图11。

图11 中西医结合治疗MG的QMG评分的Meta分析森林图

2.10 Busch生命质量评分的Meta分析 所纳入的文献中共有4篇[12-14,19]进行Busch生命质量评分。异质性检验(Chi2=124.99，df=3，P<0.000 01，I2=98%)，总体异质性较大，采用随机效应模型。结果表明，观察组在提高MG患者生命质量方面优于对照组，差异无统计学意义(MD=5.57，95%CI为2.43～8.71，P=0.000 5)。见图12。

图12 中西医结合治疗MG的Busch生命质量的Meta分析森林图

2.11 不良反应的Meta分析 共有6项[9,11-14,19]研究提及不良反应。其中3项观察组出现不良反应，包括恶心呕吐腹泻3例，其中2例考虑与饮食不洁有关；对照组出现皮疹1例，4例与饮食不洁有关的轻度腹泻、呕吐；另外3项观察组未出现不良反应，对照组出现4例腹泻，3例出现腹泻、腹胀、心动过缓、恶心、呕吐等临床表现，5例向心性肥胖，3例骨关节痛。2组不良反应，差异无统计学意义(OR=0.06，95%CI为0.01～0.34，P=0.001)；证实中西医结合治疗可以有效抑制不良反应的发生。见图13。

图13 2组治疗MG的不良反应的Meta分析森林图

2.12 发表偏倚评价和敏感性分析 逐一对各组排除后进行Meta分析，与未排除之前结构比较并未出现明显差异。漏斗图结果显示，散点左右分布不甚对称，存在发表偏倚的可能性。见图14。

图14 发表偏倚漏斗图

2.13 选方用药规律探究

2.13.1 用药种类统计 根据全国中医药行业高等教育“十三五”教材《中药学》对所纳入文献的45味中药的功效进行统计。分析得出，补气药8味、补阳药6味、清热药4味、息风止痉药4味、补阴药4味、活血药3味、解表药3味、补血药2味、化痰止咳药2味、利水渗湿药2味、祛风湿药2味、止血药、固精缩尿止带药、理气药、开窍药、温里药各1味。

2.13.2 用药频次统计 对所纳入的12项研究进行用药频次分析，剔除主方相同方剂，共纳入11首方剂，涉及45味中药，涉及频次108次。由高到低归纳药物使用频次。见表2。

表2 用药频次统计

2.13.3 用药归经统计 根据全国中医药行业高等教育“十三五”教材《中药学》对所纳入文献的45味中药进行归经统计分析得出，使用频率最高的是归肝经、脾经药物，其次为肾经、肺经、胃经等。见表3。

表3 用药归经统计

3 讨论

本研究以中西医结合治疗MG的文献进行系统评价分析。该Meta分析结果显示，采用中西医结合治疗MG在改善患者中医临床症状、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+淋巴细胞亚群、临床绝对评分、患者QMG评分、Busch生命质量方面差异有统计学意义，且临床疗效与安全性均优于西医对照组。但在针对临床相对评分、CD3+淋巴细胞亚群方面无统计学意义，需临床进一步验证。

MG属中医“痿证”范畴。《素问·痿论》提出“治痿独取阳明”的基本原则[21]。《景岳全书》言：“酌寒热之浅深，审虚实之缓急，以施治疗，庶得治痿之全。”强调寒热辨证、虚实结合。应用传统中医药治疗MG受到医学界广泛关注[22]，国医大师邓铁涛自拟强肌健力饮治疗MG，临床效果显著[23]。周仲瑛教授认为本病病理变化的主因为脾肾亏虚、兼见湿热瘀阻。临床多以防己黄芪汤与四妙散加减配伍使用[24]。况时祥教授提出以毒论治MG，方以补中益气汤配伍，健脾益气、扶正解毒[25]。

在使用频次较高的几味药中，黄芪首载于《神农本草经》，具有补气、生肌、利尿之功效。现代药理研究发现，其主要化学成分黄芪多糖通过调控核因子κB信号通路，降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6浓度，发挥抗炎、提高机体免疫力的作用[26]。淫羊藿，温肾阳、强筋骨、祛风湿。仝小林教授认为，淫羊藿是改善神经-内分泌-免疫网络衰退之要药[27]。顾锡镇教授治疗眼肌型MG常以此为主药，取其“主一切冷风劳气，筋骨挛聚，肢体废用”之功。葛根，甘、辛、凉，归脾胃经[28]，裘昌林教授针对气阴两亏型MG，常以葛根为用，解肌升阳[29]。药理研究证实，葛根素通过调控mRNA蛋白水平，有效抑制单个核细胞表达，调节人体免疫[30]。

结合本次药物归经分析结果和历代医家的见解，可认为MG的病因与多个脏腑有关，其中与肝、脾胃之间联系最为紧密。肝属筋，藏血，主疏泄。若肝藏血之功能失调，则宗筋失于濡润，目精失于滋养，进而出现眼睑下垂等临床症状。脾主肌肉，为气血生化之源。当脾运化功能出现异常，则气血不旺、难以充养肌肉。实验研究证实，线粒体能量代谢相关信号通路在修复MG骨骼肌损伤过程中发挥重要作用[31]，与中医“脾-线粒体”理论相契合。

本系统评价仍存在以下局限性：1)所纳入的12项研究的总体质量较低，其中1项研究未提及序列产生方法，3项研究仅提及随机。仅有2项研究提及使用盲法，其余均未提及是否采用盲法。2)对于治疗纳入的疗程跨度较大，28～360 d不等，造成实验观察结果存在差异性。3)试验样本量偏小，存在偏倚风险。4)可能存在不同程度的各类偏倚，存在未发表的阴性结果。为进一步提高Meta分析结果的可靠性，还需要做以下几点改进：1)扩大样本量；2)筛选采用科学方法的高质量随机对照试验进行评估；3)尽量采用盲法；4)规范化进行安全性评价，详细描述不良反应，对退出、失访病例采取意向性分析，并随访；5)参照国际或国家统一标准；6)增加免疫功能相关指标。