晚期肝细胞癌的分子靶向及免疫检查点治疗

在全球范围内，原发性肝癌(PHC)是男性第5位最常见的癌症，占所有癌症的6.3%，死亡率居全球第2，占所有癌症的10.2%，女性发病率较低，但其死亡率居全球第6，占所有癌症的5.6%

。在所有PHC中肝细胞癌HCC占75%

。HCC发病率、死亡率高，在北美、欧洲、澳大利亚地区发病率呈上升趋势，在亚洲呈下降趋势

。这和发达国家及发展中国家的肝细胞癌流行病学不同有关。在发达国家，HCC的发病率和丙型肝炎病毒感染流行病学变化、代谢性危险因素流行程度的提高有关；在发展中国家，肝细胞癌的发病率受饮食中黄曲霉毒素接触的减少和新生儿乙型肝炎疫苗接种率的上升的影响

。总的来说，HCC发病率在上升，致死率高，严重影响了人类的健康。

HCC发生是一个复杂的过程，是由遗传和环境因素引起的，包括接触突变、病毒感染和饮食，进而导致不同细胞和分子途径的异常激活，原癌基因和抑癌基因的激活与失活之间的平衡被打破，使肝细胞恶性增值

。HCC早期阶段可以行根治性治疗，包括手术切除、肝移植术和消融，但复发率超过70%

。况且肝细胞癌的早期诊断率低，发现时大部分已是晚期，因此预后较差

。故HCC的系统治疗尤为重要，但传统的全身化疗疗效低，生存获益少

。近年来针对HCC发展过程中的不同机制研发了多种全身治疗药物，主要是分子靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗，故本文从这两方面进行综述。

1 靶向治疗

HCC靶向治疗的理论基础跟HCC的发生、发展密切相关。在大多数HCC患者中，肿瘤的发展是由慢性肝病或肝硬化引起的。HCC的初始发展与慢性病变肝脏中转化生长因子-a(TGF-a)、胰岛素样生长因子-2 (IGF-2) 、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达增加和端粒缩短有关。一旦结节发展为HCC，持续的染色体不稳定可导致6q、13q、17p的丢失以及8q、11q、20q的重复

。基于上述理论基础，近年来进行了多项靶向药物的临床研究。

大型机械压力机为曲柄滑块机构，在滑块运行到上死点的瞬间，齿轮副啮合位置换向，须补偿一个间隙量 （在没有平衡装置的机构中特别明显），间隙值太大容易造成打齿，啮合时有冲击，噪声明显增高。由于齿轮标准GB/T10095-2008中，齿轮的加工误差和安装误差、齿厚公差、中心距公差等随机变量对齿侧间隙的影响成概率分布，大量生产中符合正态分布规律，但在实际装配中可能出现最大法向间隙，所以合理地控制齿侧间隙尤为重要。

1.1 索拉非尼 索拉非尼是2007年美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个靶向性、全身性治疗晚期肝细胞癌的药物

。它是一种口服的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，可阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体和Raf家族激酶的活性

。通过以下机制发挥抗肿瘤作用：①以丝氨酸/苏氨酸激酶作为靶点抑制肿瘤生长，丝氨酸/苏氨酸激酶是Raf/MEK/ERK通路的组成部分，而Raf/MEK/ERK通路是VEGFR、PDGFR和EGFR的下游通路；②以酪氨酸激酶为靶点的血管生成抑制(如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-A/B、RET和fms相关的酪氨酸激酶3[FLT3])

。一项欧洲多中心Ⅲ期临床试验(SHAPP)将602例晚期肝癌合并Pugh肝功能A级或B级肝硬化患者分为索拉非尼组(剂量为400 mg，2次/d)和安慰剂组，两组的中位总生存期分别为10.7与7.9个月(

<0.001)，两组在症状进展的中位时间分别为4.1与4.9个月，差异无统计学意义(

=0.77)

。另一项在亚太地区人群中的Ⅲ期临床试验，将晚期肝细胞癌合并Pugh肝功能A级肝硬化的患者随机分为索拉非尼(400 mg)和安慰剂两组，2次/d，共6周，索拉非尼组和安慰机组中位总生存期分别为6.5与4.2个月(

=0.014)，中位疾病进展时间分别为2.8与1.4个月(

=0.000 5)。以上两项研究均表明索拉非尼组比安慰剂组延长了中位生存期

。目前该药为晚期肝细胞癌的一线治疗药物

。

在肝细胞癌的治疗上除上述这些靶向药物外，还有EGFR抑制剂、mTOR抑制剂、c-MET 抑制剂、MEK 抑制剂等，但仍需更多的临床研究进一步探索

。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一种多靶点小分子化合物，对多种血管生成和间质TKs(酪氨酸激酶)具有强大的活性，还可以阻断KIT、RET、野生型和V600突变型BRAF。瑞戈非尼具有抗血管生成作用

。它是首个在很多国家包括美国、欧盟、日本以及中国被批准用于成人肝细胞癌的二线治疗，包括曾接受索拉非尼治疗的或癌症治疗后进展的患者

。这主要是基于RESOURCE研究，此研究是在21个国家152个地点进行的随机双盲平行的3期临床试验。纳入了耐受索拉非尼(最后28 d治疗≥20 d，≥400 mg/d)、索拉非尼进展、Child-Pugh A的肝细胞癌的成人患者。参与者被随机分配口服瑞戈非尼160 mg和安慰剂，1次/d，D1-D21q4w。研究中374例患者接受瑞戈非尼，193例接受安慰剂，瑞戈非尼的中位生存期为10.6个月(95%

9.1～12.1)，而安慰剂为7.8个月(95%

6.3～8.8)。所有接受瑞戈非尼的患者和179例接受安慰剂的患者都报告了不良事件。最常见的临床相关治疗诱发的3或4级不良事件是高血压，其他包括皮肤反应、疲劳、腹泻。试验显示出了瑞戈非尼对晚期肝细胞癌二线治疗的疗效，且治疗耐受相对良好

。

3.2 CheckMate-040 在CheckMate-040研究中，其中一队列纳入了接受CTLA-4抑制剂Ipilimumab与纳武单抗联合治疗的患者，进行了三种不同剂量给药方案的对比研究。Arm A方案：纳武单抗1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg，每3周1次；随后纳武单抗每2周240 mg；Arm B方案：纳武单抗3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周1次；随后纳武单抗每2周240 mg；Arm C方案：纳武单抗3 mg/kg每2周1次+Ipilimumab1mg/kg每6周1次。研究队列中有31%的患者总体反应良好，其中24个月的总体生存率为40%。Arm A方案患者的中位OS为24个月，其中8% CR、24%PR和18%SD。值得注意的是，纳武单抗+Ipilimumab联合治疗的客观缓解率是31%，是纳武单抗单药治疗的两倍。联合治疗耐受性良好，有37%的患者报告有Ⅲ级-Ⅳ级不良事件，而5%的患者因不良事件而停止联合治疗

。2020年3月，FDA授予了纳武单抗与Ipilimumab联合治疗晚期肝细胞癌患者的二线治疗。

图瓦文化在旅游背景下的发展路径——以禾木村图瓦人为例…………………………………………………………汤文霞，袁小玉，等（1）：27

1.5 雷莫卢单抗 雷莫卢单抗已被欧盟批准用于晚期或不可切除的肝细胞癌的二线治疗，美国批准用于晚期或不可切除的肝细胞癌，日本批准用于AFP≥400 ng/ml的患者

。它是一种完全人源化的IgGl单克隆抗体，是VEGFR-2拮抗剂。VEGF家族及其受体参与了肿瘤血管生成，是抗血管生成治疗的有力靶点

。有研究显示雷莫卢单抗对肝细胞癌的治疗作用。REACH-2是一项随机双盲安慰剂对照的3期临床试验，试验中雷莫卢单抗耐受性良好，安全性可控

。

1.2 乐伐替尼 乐伐替尼在美国、欧盟、日本和中国被批准用于一线治疗不可切除的肝细胞癌患者

。它是一种选择性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可阻断VEGFR 1、 2 、3，以及其他与促血管生成和致癌途径相关的受体酪氨酸激酶，包括FGFR 1、2、3、4，PDGFRα、cKIT、RET和PDGFRβ。乐伐替尼对FGFR4的抑制被认为是其抗肿瘤作用的关键因素

。一项2期单臂开放多中心研究，评估了乐伐替尼在晚期肝细胞癌中的作用

。另一项开放的3期多中心对比乐伐替尼和索拉非尼一线治疗不可切除肝癌患者的总体生存率的非劣效性随机试验(REFLECT研究)，将954例晚期肝癌患者分为乐伐替尼组和索拉非尼组，分别接受口服乐伐替尼 (体重≥60 kg 12 mg/d；体重<60 kg 8 mg/d)和索拉非尼400 mg bid。预先确定的非劣效性界值是1.08，乐伐替尼和索拉非尼的中位生存时间分别为13.6、 12.3个月，HR=0.92，95%

0.79～1.06，符合非劣效性标准

。

2 免疫检查点抑制剂

2.2 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗是一种强、选择性、IgG4/k同型人源化单克隆抗体，可直接抑制PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合。2018年11月10日，帕博利珠单抗获得FDA批准，作为索拉非尼治疗后的肝细胞癌二线药物，这是基于一项Ⅱ期试验—KEYNOTE-224

。KEYNOTE-224是一项非随机多中心开放标签的Ⅱ期临床试验，纳入的患者为不耐受索拉非尼或治疗后出现放射学进展的肝细胞癌患者。受试者每3周静脉注射200 mg帕博利珠单抗，持续约2年，直到病情进展、不可接受的毒性、患者停药。结果17%受试者获得客观缓解率，44%患者病情稳定，且患者可耐受

。KEYNOTE-240试验对帕博利珠单抗在晚期肝细胞癌的二线治疗中的抗癌活性及安全性进行了进一步的验证。这是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验。曾接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者被随机分为两组，一组接受帕博利珠单抗 +最佳支持治疗(BSC)，另一组接受安慰剂+BSC。帕博利珠单抗组与安慰剂组的中位OS分别为13.9、10.6个月，帕博利珠单抗组与安慰剂组的中位PFS分别为3.0、2.8个月，OS和PFS差异无统计学意义。然而帕博利珠单抗组与安慰剂组的客观缓解率为18.3%、4.4%，且帕博利珠单抗组的疗效持久，中位持续时间为13.8个月。帕博利珠单抗发生3级或3级以上不良事件147例(52.7%)，安慰剂组为62例(46.3%)

。可见帕博利珠单抗作为晚期肝细胞癌的二线治疗有效且安全，作为一线治疗依据不充足。

2.3 卡瑞丽珠单抗 2020年3月我国批准了卡瑞丽珠单抗用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞肝癌患者的治疗。这是基于一项多中心、开放、平行、随机的Ⅱ期临床试验。符合条件的患者为已进展或不能耐受以前系统治疗的晚期肝细胞癌患者。217例患者被随机分配(1∶1)接受卡瑞丽珠单抗3 mg/kg 静脉注射，109例患者每2周接受1次治疗，108例患者每3周接受1次治疗，中位随访时间为12.5个月，客观反映率为14.7%，6个月的总生存率为74.4%。最后显示对中国晚期肝细胞癌患者卡瑞丽珠单抗有一定的抗肿瘤作用，具有可控制的毒性

。

肿瘤微环境积极参与了肝纤维化、肝癌的发生和转移。组成成分包括肝星状细胞(HSCs)、成纤维细胞(癌相关成纤维细胞，或CAFs)、免疫细胞(调节性和细胞毒性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞，或TAMs)、内皮细胞、生长因子、蛋白水解酶(基质金属蛋白酶或MMPs)及其抑制剂(如组织金属蛋白酶抑制剂或TIMP)、细胞外基质(ECM)蛋白、细胞因子

。其中T细胞是重要组成部分，细胞程序性细胞死亡1(PD-1)被认为是T细胞介导免疫应答效应阶段的关键调控因子。由激活的T细胞、B细胞、调节性T细胞、自然杀伤细胞、骨髓衍生抑制细胞、单核细胞和树突状细胞表达。PD-L1和PD-L2是PD-1的配体，在癌细胞表面表达，PD-1与配体结合后，通过阻断T细胞受体(TCR)和CD28信号通路来抑制CD8

T细胞的活化，癌细胞可以以此来逃避免疫监视

。在微环境中另一重要的蛋白受体是CTLA-4，它能下调免疫应答；是一种CD28同源基因，主要位于静息期幼稚T细胞的胞腔内，通过直接向T细胞传递抑制信号并干扰结合来抑制T细胞的反应。此外，CTLA-4对调节T细胞(Treg)功能很重要，Tregs控制效应T细胞的功能。与效应T细胞不同，Tregs组成性地表达CTLA-4，以发挥其免疫抑制作用

。基于这两项原理，近年来PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂在肝细胞癌的治疗上进行了多项临床研究。

2.1 纳武单抗 纳武单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，是PD-1检查点抑制剂。纳武单抗已经在美国、日本和其他一些国家批准用于先前使用索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。它的批准是基于一项大规模的Ⅰ/Ⅱ期临床研究——CheckMate-040

。该研究是一项开放、非对照、剂量递增及扩展试验，纳入了合并Child-pughA或B肝硬化(总评分≤7)且在索拉非尼治疗时出现进展或拒绝/不耐受该药的晚期肝细胞癌患者。符合条件的262例患者中48例患者处于剂量递增队列，214例患者处于剂量扩展队列，在剂量递增队列(3+3设计)每2周静脉注射0.1～10 mg/kg的纳武单抗，持续最长2年，在剂量扩展队列每2周给予纳武单抗 3 mg/kg。在剂量递增期间，纳武单抗显示出可控的安全性，包括可接受的耐受性。纳武单抗 3 mg/kg在剂量扩展队列的客观有效率为20%(95%

15～26)，在剂量递增队列客观有效率为15% (95%

6～28)。在剂量递增队列中，疗效持续时间的中位数是17个月，中位总生存时间(OS)是15个月；在剂量扩展队列中，虽然无法计算中位OS，但疗效持续时间的中位数是9.9个月，74%患者在9个月时仍然存活

。Checkmate-459(CM-459)是一项Ⅲ期随机研究，比较了在晚期肝细胞癌的一线治疗中，纳武单抗和索拉非尼的使用情况。尽管OS从索拉非尼的14.7个月提高到使用纳武单抗治疗16.4个月，但差异无统计学意义(

=0.075 2)，PFS差异亦无统计学意义(3.7个月

3.8个月)

。由此可见虽然纳武单抗的Ⅰ/Ⅱ期试验是个阳性结果，但Ⅲ期结果为阴性。纳武单抗可作为肝细胞癌的二线治疗，但一线治疗目前依据不充足。

3 免疫联合治疗

纳武单抗和帕博利珠单抗都是PD-1抗体，在晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床临床试验中，分别作为一线和二线治疗均未能达到主要研究终点。但免疫治疗在联合治疗中的价值需进一步探讨，包括免疫联合分子靶向治疗、免疫联合免疫治疗。

3.1 IMbrave150 免疫联合分子靶向治疗中突破性的报道是一项成功的Ⅲ期临床试验——IMbrave150，该试验是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌的临床研究。501例患者以2:1的比例随机接受阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗。联合治疗组：阿替利珠单抗1 200 mg D1+贝伐珠单抗15 mg/kg D1q3w；索拉非尼组400 mg bid D1-D21。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗可显著改善OS和PFS，且都具有统计学意义和临床意义的改善。联合治疗的中位OS尚未达到，索拉非尼中位OS为13.2个月。联合治疗和索拉非尼治疗的PFS分别为6.8个月和4.5个月

。IMbrave150试验的成功开启了免疫联合分子靶向治疗的大门。

如引言所述,为了降低网络的通信带宽和节点的能量消耗,本文考虑每个传感器节点不直接传输测量信号 yk,i,而是先将其与一个门限值进行比较,然后向FC报告测量信号是大于该门限(用1表示),还是小于该门限(用-1表示),即每个节点向FC传输1比特数据 dk,i:

1.4 卡博替尼 卡博替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，这些酪氨酸激酶可以促进肿瘤生长、转移和血管生成，主要作用于MET、VEGFR2、AXL和RET，对KIT、FLT3、ROS1、 TRKA、TRKB、TYRO3和MER亦有作用

。它分别于2018年11月15日被欧洲药品局(EMA)、于2019年1月14日被FDA批准用于用索拉非尼治疗进展的肝癌患者，这主要基于CELESTIAL研究结果

。这项随机双盲3期临床试验评估了卡博替尼与安慰剂在先前接受过治疗的晚期肝细胞癌患者中的疗效。707例患者随机分别接受卡博替尼(60 mg，1次/d)和安慰剂治疗。结果显示，在仅接受过索拉非尼治疗的患者中，卡博替尼和安慰剂的中位总生存期分别为11.3、7.2个月(死亡分层危险比为0.70；95%

0.55～0.88)，卡博替尼和安慰剂的中位无进展生存期(PFS)分别为5.5、1.9个月(疾病进展或死亡的分层危险比为0.40；95%

0.32～0.50)。在索拉非尼治疗后再经二线及三线治疗的患者中，卡博替尼和安慰剂的中位总生存期分别为10.2、8.0个月(死亡风险比为0.76；95%

0.63～0.9；

=0.005)，卡博替尼和安慰剂的中位PFS分别为5.2、1.9个月(疾病进展或死亡的风险比为0.44；95%

0.36～0.52；

<0.001)。可见卡博替尼对晚期肝细胞癌的二线治疗相对多线治疗疗效更加显著

。

2.处理好与领导的关系。审计组作为审计机关派出的实施审计活动的基本单位，审计组长不能擅自行事，违规操作，越权答复，该请示和汇报的一定要请示汇报，不能擅自作主放掉一些问题。

3.3 乐伐替尼联合纳武单抗 2020年1月23-25日ASCO公布了乐伐替尼联合纳武/帕博利珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌的1b期临床研究，客观缓解率为76.7%，疾病控制率为96.7%。2020年5月29-31日ASCO公布了KEYNOTE-524的更新数据，报道了乐伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌患者100例，客观缓解率达46%，目前OS已达22个月，但该治疗方案能带来多大的生存获益有待Ⅲ期临床研究的证实。

矿样组成，分别为致密块矿、疏松块矿、风化多孔块矿及粉矿。矿石粒度不一，含块矿及粉矿，块矿最大粒度为250 mm。氧化程度不一，含泥量差别较大，粉矿为严重氧化的坡积矿，含泥量较高。4种类型矿样化学成份见表1。

除上述试验外，晚期肝细胞癌的免疫联合治疗的多项研究正火速地进行中，有阿替利珠单抗+卡博替尼vs.索拉非尼、Durvalumab+Tremelimumab vs. 索拉非尼等

。

4 总结和展望

晚期HCC分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗的巨大进展将使许多患者受益，但药物的多样性可能使药物的选择面临着挑战，且目前缺乏准确识别后续疗效的标志物。故生物标志物和替代预测因子，包括传统的肿瘤标志物、精确的靶点或通路、肿瘤突变负荷和循环肿瘤细胞等，有待进一步研究，以准确识别患者并进行适当的治疗。

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