达格列净联合利拉鲁肽对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者炎症因子、糖脂代谢和肝功能的影响Δ

储 杨，王德琴，吕忠美

(南通大学附属海安医院肾脏内分泌科，江苏 海安 226600)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发病机制与肥胖、胰岛素抵抗(IR)和脂质过氧化应激反应等密切相关，“多重打击”学说提示，脂肪因子参与的糖脂代谢紊乱是患者发生NAFLD的最主要原因[1]。糖脂代谢紊乱造成脂肪在肝细胞内过度沉积，导致线粒体功能障碍，并在炎症因子介导下激活肝星状细胞功能，导致肝细胞炎症性坏死和纤维化进展，严重者可导致肝衰竭和原发性肝癌，减轻IR和调控糖脂代谢水平是治疗NAFLD的关键[2]。达格列净能保护胰岛β细胞，抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿中排泄，减轻IR[3]。利拉鲁肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，能提高胰岛素敏感性，促进外周组织利用葡萄糖，降低血糖和游离脂肪酸水平，改善肝功能和延缓肝纤维化进展[4]。目前，临床鲜有采用达格列净联合利拉鲁肽治疗T2DM合并NAFLD 的报道。本研究对T2DM合并NAFLD患者采用达格列净联合利拉鲁肽治疗，观察联合用药对糖脂代谢和肝功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2020年3月至2021年5月我院内分泌科收治的T2DM合并NAFLD患者135例。纳入标准：符合T2DM和NAFLD的诊断标准[5-6]；年龄18～70岁，体重指数(BMI)25～35 kg/m2；患者知情同意，通过医学伦理学审批(海人医学伦理号20200085)。排除标准：其他类型糖尿病者；T2DM急性并发症者；病毒性、药物性和自身免疫性等其他急慢性肝病，严重肝肾功能损害者；1个月内接受调血脂、降血糖等治疗者；有药物应用禁忌证者；恶性肿瘤者；严重心脑血管疾病者；精神或智力障碍不能配合研究者等。

使用计算机的SAS统计软件随机将患者分为三组，各45例。达格列净组患者中，男性19例，女性26例；年龄为36～69(46.73±5.48)岁；BMI为25.36～34.81(28.49±2.07)kg/m2；T2DM病程为0.8～6(3.46±0.87)年，NAFLD病程为0.5～4(2.28±0.65)年。利拉鲁肽组患者中，男性18例，女性27例；年龄为35～68(46.29±5.42)岁；BMI为25.28～34.76(28.43±2.13)kg/m2；T2DM病程为0.9～6(3.42±0.89)年，NAFLD病程为0.5～4(2.23±0.68)年。联合组患者中，男性20例，女性25例；年龄为37～70(46.79±5.45)岁；BMI为25.42～34.86(28.54±2.09)kg/m2；T2DM病程为0.8～7(3.49±0.85)年，NAFLD病程为0.6～4(2.34±0.68)年。三组患者的一般资料具有可比性。

1.2 方法

按照T2DM和NAFLD的要求给予患者生活指导和健康干预，包括合理膳食和科学运动。(1)达格列净组：给予达格列净片(规格：10 mg)，早餐前口服10 mg，1日1次。(2)利拉鲁肽组：给予利拉鲁肽注射液(规格：18 mg ∶ 3 mL)，第1周，1次0.6 mg，皮下注射，1日1次；第2周增加至1次1.2 mg，最高日剂量≤1.8 mg。(3)联合组：给予达格列净联合利拉鲁肽治疗，用法用量参照达格列净组、利拉鲁肽组。三组患者的疗程均为20周。

1.3 观察指标

治疗前和治疗20周后，检测以下指标水平。(1)炎症指标：采用酶联免疫吸附试验测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、可溶性白细胞介素-2受体(SIL-2R)水平。(2)糖脂代谢指标：空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和三酰甘油(TG)水平；三酰甘油葡萄糖指数(TyG)，TyG=[TG(mg/dL)×FBG(mg/dL)]/2。(3)肝功能指标：测定丙氨酸转氨酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(GGT)和总胆汁酸(TBA)水平。(4)肝脏物理指标：根据TG、BMI、GGT和腰围4个指标建立脂肪肝评估模型，计算脂肪肝指数(FLI)；采用彩超的瞬时弹性成像技术，检测肝脏硬度(LSM)。(5)观察和处理药物治疗期间的不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 炎症指标水平比较

治疗前，三组患者的hs-CRP、SIL-2R水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗20周后，三组患者的hs-CRP、SIL-2R水平较治疗前显著降低，联合组患者的hs-CRP和SIL-2R水平显著低于达格列净组和利拉鲁肽组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 三组患者治疗前后炎症指标水平比较Tab 1 Comparison of inflammatory indicators among three groups

2.2 糖脂代谢指标水平比较

治疗前，三组患者HbA1c、TyG水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗20周后，三组患者的HbA1c、TyG水平较治疗前显著降低，联合组患者的HbA1c、TyG水平显著低于达格列净组和利拉鲁肽组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 三组患者治疗前后糖脂代谢指标水平比较Tab 2 Comparison of glucolipid metabolism indicators among three groups

2.3 肝功能指标水平比较

治疗前，三组患者ALT、TBA水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗20周后，三组患者的ALT、TBA水平较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；但组间ALT、TBA水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 三组患者治疗前后肝功能指标水平比较Tab 3 Comparison of liver function indicators among three

2.4 肝脏物理指标水平比较

治疗前，三组患者FLI、LSM水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗20周后，三组患者的FLI、LSM水平均较治疗前显著降低，联合组患者的FLI和LSM水平显著低于达格列净组和利拉鲁肽组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 三组患者治疗前后肝脏物理指标水平比较Tab 4 Comparison of liver physical indicators among three groups

2.5 不良反应发生情况比较

三组均有数例患者发生短暂性泌尿系感染、低血糖、胃肠道不适和一过性皮疹等轻微不良反应，未出现严重肾盂肾炎、低血糖休克、低血压和酮症酸中毒等反应。达格列净组、利拉鲁肽组和联合组患者的不良反应发生率分别为6.67%(3例)、8.89%(4例)和11.11%(5例)，三组的差异无统计学意义(χ2=2.546，P=0.438)，见表5。

表5 三组患者不良反应发生情况比较Tab 5 Comparison of adverse drug reactions among three groups

3 讨论

相关报道显示，T2DM和NAFLD的疾病发生和发展过程与机体过氧化应激和炎症反应相关，伴随着多种炎症细胞因子水平的改变，释放大量的内毒素，损害内皮细胞和肝细胞，炎症反应参与了疾病的整个过程[7]。达格列净能抑制脂质过氧化和炎症应激水平，减轻炎症因子和内毒素对内皮功能的损害，改善机体的糖脂代谢紊乱[8]。利拉鲁肽能抑制高血糖诱导的肾小球系膜细胞中炎症因子的表达水平，减轻超敏反应和炎症应激反应对内皮细胞的损伤，改善代谢水平[9]。王彪等[10]对T2DM肥胖患者采用达格列净联合利拉鲁肽治疗，患者hs-CRP、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α等炎症因子水平显著降低，联合用药促进了对血糖和肥胖的控制。本研究结果显示，三组患者治疗后的hs-CRP和SIL-2R水平较治疗前显著降低，联合组患者降低幅度更显著，提示联合用药更能抑制机体的炎症应激反应，减轻对内皮功能和肝细胞的损害。

TyG与IR和脂质代谢紊乱密切相关，是反映T2DM和心脑血管疾病的简便实效的指标[11]。达格列净能提高肝脏和外周胰岛素敏感性，减轻IR状态，提高外周脂解抑制能力，改善机体的糖脂代谢紊乱和减轻体重[12]。利拉鲁肽能与GLP-1受体相互作用，促进体内环磷酸腺苷的产生，从而有效刺激胰岛素分泌，降低胰高血糖素水平，改善糖脂代谢[13]。本研究结果显示，三组患者治疗20周后的HbA1c和TyG水平较治疗前显著降低，联合组患者降低幅度更显著，机体糖脂代谢紊乱得到明显改善。郭丽婷等[14]对常规治疗不理想的T2DM患者采用达格列净联合利拉鲁肽治疗，患者空腹血糖、HbA1c、总胆固醇和TG等糖脂代谢指标水平，以及胰岛素的使用剂量均显著降低，提示联合用药可有效控制血糖、调控血脂代谢水平、改善胰岛功能，并减少了不良反应，与本研究结果一致。

本研究结果显示，三组患者治疗20周后的ALT和TBA水平均显著降低，但组间差异无统计学意义(P>0.05)，提示达格列净和利拉鲁肽均能有效降低T2DM并发NAFLD患者的肝脂质合成，并促使脂质分解，从而改善了肝脏功能和疾病预后。T2DM、肥胖和高脂血症伴随的IR引起肝细胞内脂质沉积，脂质过氧化应激导致炎症因子水平升高和肝细胞线粒体功能障碍，激活肝星状细胞诱发脂肪性肝炎和肝纤维化进展，影响远期生存率，靶点干预治疗是组织肝纤维化的关键[15]。达格列净能促进胰岛β细胞增殖和新生，调控血脂水平，特别是降低腹部脂肪沉积，促进脂联素合成，减轻脂质过氧化和高血糖对肝细胞的损害，改善肝脏功能[16]。利拉鲁肽能通过改善机体的糖脂代谢紊乱，抑制氧化应激反应，降低IR指数，减少肝脏脂肪沉积，从而有效改善NAFLD患者的肝功能[17]。钟兴等[18]对绝经后超重或肥胖T2DM患者分别采用达格列净、利拉鲁肽治疗，患者糖脂代谢和BMI等指标水平显著降低，提示上述两药可抑制骨吸收和促进骨形成，发挥保护骨代谢的作用，改善患者生活质量，与本研究结果一致。

肝细胞内脂质过度沉积导致肝小叶炎症反应和脂肪变性，出现气球样或点状坏死，逐渐向脂肪性肝炎、肝纤维化进展，是NAFLD的主要病理过程[19]。FLI可科学评估肝细胞内脂肪沉积的严重程度，对中重度脂肪肝的诊断价值更高；LSM通过肝脏瞬时弹性成像技术的剪切波在肝组织中的传导速度，可判断肝脂肪变性和纤维化的严重程度[20]。本研究结果显示，三组患者治疗20周后的FLI和LSM水平较治疗前显著降低，联合组患者降低幅度更显著，提示达格列净与利拉鲁肽联合应用能有效调节血脂和降低肝酶水平，减轻了肝脂肪沉积，缓解了肝纤维化的进展。达格列净通过降低钠-葡萄糖转运功能，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，抑制脂肪酸合酶和乙酰辅酶A羧化酶1表达，减少葡萄糖向脂肪酸转化，降低肝内脂肪含量，减轻肝脂肪变性，缓解肝纤维化的进展[21]。利拉鲁肽通过提高胰岛素敏感性，抑制IR，减轻肝细胞脂质沉积，减少体脂肪量和内脏脂肪面积，促进肝脏生理功能的改善[22]。温彩霞等[23]采用利拉鲁肽联合达格列净治疗T2DM肥胖患者，减轻了患者氧化应激水平，调控了糖脂代谢紊乱，使患者全身脂肪百分比和内脏脂肪含量显著降低，改善了疾病预后，与本研究结果一致。

研究结果显示，达格列净对轻中度肝功能不全的患者无需调整剂量，还具有抑制钠离子重吸收和轻度利尿作用，能保护心血管和肾脏功能；该药可能增加外阴阴道瘙痒和排尿困难等泌尿生殖系感染，低血糖、利尿作用导致的低血容量和低血压等，但很少发生严重的低血糖和生殖系感染[24]。利拉鲁肽采用皮下注射的方式，明显延长了半衰期，1日仅需给药1次；且无需根据进食时间给药，可根据患者的意愿调整注射时间和注射部位，提高了治疗依从性；仅有4.0%的患者发生轻度低血糖反应，降低了低血糖的发生风险[25]。本研究结果显示，三组患者仅出现短暂性泌尿系感染、低血糖等轻度反应，并未出现肾盂肾炎、低血糖休克等严重反应，组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示联合用药具有较高的安全性。张咪等[26]对超重或肥胖T2DM患者在二甲双胍的基础上分别采用达格列净、利拉鲁肽联合达格列净治疗24周，仅数例患者出现胃肠道不适等轻微不良反应，无严重不良反应发生，组间比较的差异无统计学意义(P>0.05)，显示出较高的安全性，与本研究结果一致。

综上所述，对T2DM合并NAFLD患者分别采用达格列净、利拉鲁肽和两者联合用药，均能有效降低炎症应激反应，调控糖脂代谢紊乱，改善肝脏功能，缓解肝纤维进展，改善疾病预后，用药安全性较高，联合用药的效果更佳。