糖尿病心肌病治疗策略的研究进展

李艳鹏 马依彤

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，新疆 乌鲁木齐 830054)

作为全球最严重的公共卫生问题之一，糖尿病的患病率始终呈现逐年上升的趋势[1]，而且由于其往往伴随多种并发症，死亡率也日益升高。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病患者易发的一种特异的心脏微血管并发症，主要特征包括心脏僵硬、心肌纤维化和心肌肥厚伴心脏舒张功能不全，随后往往发展为收缩功能不全和严重的临床心力衰竭(心衰)[2]，因此受到国内外学者的广泛关注。然而，传统的血糖控制及心衰预防并未获得预期的疗效。随着对DCM发病机制的深入研究，以潜在的信号通路为靶向的治疗成为新的热点，现简述DCM的传统治疗，重点综述DCM在分子通路方面的机制及潜在治疗策略的最新进展。

1 DCM的传统药物治疗

DCM作为糖尿病的一种特殊并发症，控制血糖和降低糖尿病的心血管风险无疑是预防DCM的有效措施。因此，传统的药物治疗包括了基本的降血糖药以及黄金三角药物[血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂以及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)等]。

1.1 血糖控制

显而易见，改善血糖控制是降低DCM发病率和死亡率的关键因素。然而，临床研究[3]表明，在很大程度上，传统的降血糖治疗不仅未能降低心衰发生的风险，反而可能加剧潜在的心衰发生的风险，特别是噻唑烷二酮类、磺酰脲类药物以及胰岛素等。最近，在大规模的上市后心血管结局试验中，胰高血糖素样肽1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂等基于肠促胰岛素的治疗方法可通过上调葡糖激酶和葡萄糖转运蛋白2，改善糖尿病和心血管结局，已成为治疗2型糖尿病和相关心血管疾病的最佳治疗选择。然而，一项随机对照试验[4]的meta分析表明，胰高血糖素样肽1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂增加了2型糖尿病患者心衰的风险。因此，使用各种降血糖药强化血糖控制对心血管相关疾病发病率的影响还不完全清楚。

钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂(sodium-glucose linked transporter 2 inhibitors，SGLT2i)的出现带来了可喜的变化。一项2型糖尿病的EMPA-REG结局研究[5]表明，SGLT2i明显降低心衰的住院风险和心血管恶化及死亡风险，在糖尿病中有强有力的心肌保护作用。临床试验目前也正在进行中，而且已有证据表明，SGLT2i在非糖尿病心衰中也有效[6]。

1.2 心衰治疗

基于指南的心衰治疗适用于射血分数降低性心衰表型的DCM，包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、伊伐布雷定、ARNI治疗。与射血分数降低性心衰相比，射血分数保留性心衰表型的DCM似乎从生活方式的改变中获益更多[7]，药物治疗收益欠佳。

尽管SGLT2i和ARNI等为DCM患者带来了新的希望，但糖尿病患者的心脏问题及其有效的临床管理仍未得到解决，需新的治疗靶点来优化这一不断增长的临床负担[8]。

2 DCM的信号通路靶向治疗

在DCM的发展过程中，往往伴随着一些分子紊乱和表观修饰异常，而针对这些分子通路的特异性靶向药物的研究，有望改善糖尿病心脏的病理生理状况，以下是目前取得一定进展的信号通路靶向药物。

2.1 丝裂原激活的蛋白激酶抑制剂

丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的激活参与氧化应激、炎症和心肌纤维化，调节心肌的生长、肥厚和重构，在DCM的发病机制中发挥重要作用[9]。MAPK有4个重要的亚家族，包括ERK1/2、p38 MAPK、JNKs和ERK5。其中，p38 MAPK因其促进或抑制靶基因翻译的能力而受到广泛关注。越来越多的证据表明，不论是在临床糖尿病患者中，还是实验室糖尿病动物模型中，p38 MAPK在心血管系统中异常表达，而且在转基因动物模型中抑制p38 MAPK的激活或使用其药物抑制剂可显著阻止DCM的发展[10-11]，提示p38 MAPK可作为DCM新的诊断指标和治疗靶点。

2.2 蛋白激酶Cβ 2抑制剂

蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)家族是磷脂依赖性激酶的一个异质性家族，通过催化磷酸基团从ATP转移到其底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基来发挥作用。PKC的激活在糖尿病诱发的心血管并发症中起重要作用[12]。高血糖和胰岛素抵抗引发PKC激活，氧化应激、炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统活性增加，进一步促进PKC的激活。糖尿病心肌中PKC过表达，尤其是PKCβ2亚型，通过改变窖蛋白3表达和胰岛素代谢Akt/eNOS信号通路，诱导心肌细胞肥大和舒张功能障碍。

在动物实验中，抑制PKCβ2激活可通过恢复窖蛋白3的表达改善心脏舒张功能，因此可能是DCM的一种可能的治疗选择[2]。

2.3 5型磷酸二酯酶抑制剂

5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5，PDE5)是环鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的胞内受体，在正常和心衰细胞中均有表达。它与cGMP结合后，会抑制cGMP的表达。cGMP抑制剂，如西地那非、伐地那非和他达拉非，可恢复cGMP水平，可能对心肌纤维化和随后的舒张功能障碍有保护作用[13]。在动物实验[13]中，伐地那非可恢复cGMP水平，降低一氧化氮氧化应激，减弱心肌肥厚和纤维化。他达拉非也可保护糖尿病小鼠免受心肌缺血再灌注损伤[14]。在一项临床随机对照试验中，西地那非治疗改善了左心室扭转、应变和收缩，并对心室几何形状和性能有良好的影响[15]，可能会阻止部分高血糖诱导的心肌细胞基因表达的改变。

在动脉粥样硬化的兔子心脏中发现9型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 9，PDE9)水平上调，这表明PDE9也在介导心肌肥厚和功能障碍中发挥作用[16]。抑制PDE9已被证明可逆转心功能障碍，而不依赖于一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性，而PDE5抑制需激活NOS。这一发现很重要，因为糖尿病患者的NOS活性经常受到抑制。因此，抑制PDE9可能对DCM有一定预防作用。

2.4 AMP活化蛋白激酶激动剂

在心肌细胞的应激条件下，AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)的激活，通过抑制葡萄糖摄取和糖酵解，促进游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)的氧化，调节各种细胞过程，如细胞生长、能量代谢、自噬和凋亡。有研究[17]表明，AMPK还可恢复自噬，减少心肌细胞凋亡，预防和改善DCM。

在一项糖尿病OVE26小鼠实验研究[18]中，二甲双胍治疗可激活AMPK，抑制心肌细胞凋亡，并恢复糖尿病心脏组织的自噬活性，证明AMPK的激活在预防DCM进展中具有重要作用。

2.5 过氧化物酶体增殖物激活受体抑制剂

在心脏中，过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)的表达参与炎症和氧化应激，并在调节心肌糖脂代谢和能量稳态中发挥关键作用[19]。PPAR有几种不同的亚型：α、β/δ和γ。PPARα在心脏中表达水平较高，直接影响FFA的摄取和线粒体FFA的氧化。PPARα还可调节脂蛋白的组装和运输，调节氧化防御和抗氧化防御[20]。心肌细胞特异性PPARα的过表达导致肌质网Ca2+摄取减少，左心室肥大，收缩功能不全，心房钠尿肽和脑钠肽的表达增加。相反，心脏PPARα的缺失可阻止禁食状态下FFA代谢基因的表达，并诱导FFA向葡萄糖利用的转换[21]。随着DCM的发展以及长期暴露于高FFA水平下，PPARα的表达似乎降低。在小鼠心肌细胞中，PPARα被证明通过抑制FFA氧化和增加细胞内脂肪积累进一步降低心脏功能[22]。多项临床前研究已证实，PPARα抑制剂非诺贝特可能是通过改善全身和心脏脂质代谢，预防糖尿病大鼠舒张功能障碍和纤维化，有望作为DCM的治疗靶点。

2.6 己糖胺生物合成途径和N-乙酰氨基葡萄糖部分靶向

DCM的高糖状态会激活己糖胺生物合成途径(hexosamine biosynthetic pathway，HBP)。HBP的最终产物是尿苷二磷酸N-乙酰葡糖胺，它可作为氧连接的N-乙酰葡糖胺(O-linked N-acetylglucosamine，O-GlcNAc)修饰的供体。这种翻译后的蛋白质修饰可调节目标蛋白的活性[23]。许多研究表明，O-GlcNAc会损害这些通路中关键蛋白靶点的功能，如受磷蛋白、Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ和肌钙蛋白Ⅰ等[24]。过量的O-GlcNAc酰化已被证明损害钙处理和收缩特性，促进心肌细胞肥大，并损害线粒体功能。数据表明，O-GlcNAc相关蛋白水平在心衰患者心脏活检中升高，单独过量的O-GlcNAc可触发2型糖尿病高血糖相关的心脏异常[25]。过度的O-GlcNAc酰化是影响慢性高血糖下心脏功能的糖毒性事件的主要触发器。因此，HBP和O-GlcNAc作为潜在的治疗靶点，也可能是治疗DCM的潜在策略[26]。当然，HBP是一个非常广泛的通路，在所有组织中都起作用；因此，应解决组织特异性的问题。这需确定糖尿病心脏中HBP的靶点。

2.7 核因子κB抑制剂

核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是参与促炎性细胞因子、促纤维化和肥厚相关基因表达及细胞存活的关键转录因子之一，可促进糖尿病心脏线粒体和心肌功能障碍。因此，NF-κB的激活在DCM的发生中发挥重要作用。它在糖尿病心脏的激活导致促炎性细胞因子的释放，如白介素-6、白介素-8和肿瘤坏死因子-α等，从而降低一氧化氮的生物利用度，并放大氧化应激，导致2型糖尿病内皮功能障碍[2]。在糖尿病小鼠心脏中激活的NF-κB已被证明与增加的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶介导的活性氧、过氧亚硝酸盐和超氧化物的产生有关。用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐抑制NF-κB可改善线粒体结构的完整性，抑制氧化应激，增加ATP合成和一氧化氮生物利用度，从而恢复2型糖尿病患者的心脏功能[27]。

2.8 核转录因子红系2相关因子激动剂

核转录因子红系2相关因子(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)是细胞氧化还原状态和解毒反应的主要调节因子。它通过调节多种下游抗氧化剂，在维持氧化稳态中发挥重要作用。最近的研究[28]表明，天然和合成物质激活Nrf2可减少培养的心肌细胞中高糖引起的氧化损伤，并在DCM动物模型中阻止DCM的发展。一些有潜力的Nrf2激动剂，如萝卜硫素、白藜芦醇、姜黄素、富马酸二甲酯、芦丁和金丝桃素等，可通过激活Nrf2信号通路上调许多抗氧化蛋白基因的表达，在减轻心功能障碍、氧化损伤、炎症、纤维化和肥厚方面的心脏保护作用已被证实[29-30]。因此，Nrf2被认为是DCM的一个很有前景的靶点。这一靶点的限制在于，Nrf2的异常激活与癌症进展、化疗耐药和放疗耐药相关。Nrf2与肿瘤风险相关的“黑暗面”增加了使用Nrf2激动剂治疗DCM的挑战[31]。

2.9 小分子核糖核酸

小分子核糖核酸(micro ribonucleic acid，miRNA)是高度保守的单链非编码RNA，其主要功能是负调控靶mRNA基因的表达，从而抑制相关信号通路。现有证据表明，miRNA(miR)可调节心肌肥厚、心肌纤维化、氧化应激和凋亡、线粒体功能障碍、表观遗传修饰、心电重构等病理生理变化，在多种通路调控中发挥关键作用[32]，可作为一种潜在的治疗剂用于治疗各种疾病，如癌症、糖尿病和心肌病。

有研究[33]结果显示，miR-17的上调和miR-24、miR-150、miR-199a、miR-214和miR-320a的下调会导致蛋白激酶B、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子1、成纤维细胞生长因子1和血管生成素-2的异常，从而导致DCM的发生。miRNA可能成为DCM潜在的治疗靶点，过表达下调的miRNA或抑制上调的miRNA是减轻糖尿病心脏重构和改善心脏功能的新方法。尽管这些结果令人鼓舞，但要将miRNA有效地用作诊断和疾病的治疗选择，还需进行广泛的研究。

3 结语

综上所述，虽已发现了DCM的许多致病机制及预防和治疗靶点，但对于预防或治疗的最佳策略还未达成共识。有证据支持多种蛋白和信号通路参与了DCM潜在的病理生理变化，包括AMPK、PPAR、O-GlcNAc、钠-葡萄糖耦联转运体2、PKC、MAPK、NF-κB、Nrf2、miRNA和外泌体等。这些信号通路均有望成为DCM特异性治疗的靶点，改善DCM患者的预后。尽管目前证据大多来自于糖尿病动物模型的研究，但其中一些干预措施已在临床试验中进行了测试，并显示出良好的初步效果。同时，有证据表明，表观遗传调控机制，如组蛋白变化、DNA甲基化、miRNA和非编码RNA等，在DCM的发生和发展过程中起重要作用，针对保护性表观遗传机制的新疗法的开发也许是一个新的方向[34]。临床药物的开发还需充分地评估其安全性，进一步地为临床试验评估新药物和新疗法的有效性和安全性，将是下一步工作的重要内容。