维生素D辅助治疗儿童支气管哮喘123例效果分析

吴华杰，贾媛媛，罗建峰，钱新宏

(空军军医大学西京医院儿科，陕西 西安 710032)

支气管哮喘作为一种儿童常见慢性气道炎性疾病，已成为威胁儿童健康的重要疾病之一。国内流行病调查显示全国城市14岁以下儿童哮喘累积患病率由2000年的1.97%上升到2010年的3.02%，10年间哮喘累积患病率增长了53.00%[1-2]；据统计，全球哮喘患病总人数接近3亿，预计至2025年，总人数将达4亿[3]。儿童哮喘患病率逐年上升，控制率却不容乐观，2006年亚太哮喘见解与现实调查显示：53%为哮喘未控制，44%为哮喘部分控制，仅有3%达到哮喘控制[4]。我中心探讨了113例支气管哮喘未控制患儿原因，认为治疗依从性、哮喘家族史、合并过敏性鼻炎、被动吸烟是导致哮喘未控制的主要因素[5]。儿童哮喘发病机制十分复杂且诱因众多，免疫因素在哮喘的发生发展中起至关重要的作用。近年来，关于维生素D(vitamin D，VitD)与哮喘之间的关系引起了临床工作者的高度关注。研究显示VitD可能在哮喘的发生、发展中起至关重要的作用[6-7]。但哮喘患儿普遍存在VitD不足，这一状态不仅增加了呼吸道感染与哮喘的发生率，而且可诱发气道炎症和氧化应激，导致气道高反应性，加速气道重塑，不利于哮喘患儿预后[8-9]。本研究观察了在哮喘常规治疗基础上联合口服VitD对哮喘患儿肺通气功能、呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平、嗜酸粒细胞(eosinophils，EOS)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、T淋巴细胞亚群、儿童哮喘控制测试(Childhood Asthma Control Test，C-ACT)评分及哮喘急性发作次数、呼吸道感染(respiratory tract infection，RTI)次数的影响，为儿童哮喘临床治疗提供更多的参考和依据。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 一般资料 收集2019年1月至2021年1月在西京医院儿科儿童哮喘中心确诊的哮喘患儿233例，分为观察A组和B组：丙酸氟替卡松吸入气雾剂联合孟鲁司特钠治疗为观察A组(n=110，男72例，女38例)；在A组常规治疗基础上加用VitD治疗为观察B组(n=123，男78例，女45例)。对照组为我科儿童保健中心正常体检儿童60(男32，女28)例，不做任何干预。

1.1.2 入组标准 ①年龄6～12岁；②经哮喘专科医生确诊为哮喘，诊断符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》的诊断标准、严重程度分级、≥6岁儿童哮喘症状控制水平分级标准[10]，回顾性分析初始均为中重度哮喘持续状态；③在进行哮喘治疗前均未口服VitD；④可配合进行肺通气功能及FeNO检查。

1.1.3 排除标准 ①患其他慢性感染性及免疫系统疾病；②患支气管扩张、先天性呼吸系统疾病；③患心血管、肝肾功能障碍、造血、内分泌系统疾病；④患VitD增多症、高钙血症、高磷血症。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 A组：丙酸氟替卡松250 μg/次，2次/d，治疗3个月，逐渐减量为125 μg/次，后每3个月复查1次，逐渐减量为1次/晚；孟鲁司特钠咀嚼片5 mg，1次/晚，根据控制情况使用6～12个月不等。B组：在A组治疗的基础上加用VitD滴剂(星鲨制药厦门有限公司，每粒含VitD 3 400 U)口服，1粒/次，1次/d，疗程12周。治疗期间如出现哮喘急性发作，则按照“儿童哮喘急性发作诊疗流程”给予吸入糖皮质激素及β2受体激动剂，症状不缓解者给予全身糖皮质激素治疗[10]。

1.2.2 观察指标 ①肺通气功能：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、呼气峰值流量(peak expiratory flow，PEF)、用力呼出75%肺活量时的瞬间流量(maximal expiratory flow after 75% of FVC has not been exhaled，MEF75)、用力呼出50%肺活量时的瞬间流量(MEF50)、用力呼出25%肺活量时的瞬间流量(MEF25)、最大呼气中期流量(maximal mid-expiratory flow，MMEF)；②FeNO检测；③血液指标：活性VitD总量，IgE、EOS、T辅助细胞(CD4+)水平；④C-ACT评分应用于4～12岁哮喘儿童，测评1个月内哮喘控制水平。<20分为控制不良，20～24分为基本控制，25分为完全控制；⑤哮喘急性发作次数、RTI次数。

1.2.3 观察时间 分别于入组时、治疗3个月、治疗6个月对上述观察指标进行监测。

1.3 质量控制

研究对象的控制：研究对象均依据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》诊断标准、严重程度及控制水平分级进行。

操作过程控制：肺通气功能及FeNO检测严格按照标准流程操作；活性VitD总量、EOS、IgE、CD4+检测均由我院检验科检验员遵照流程检测；C-ACT评分由哮喘专科医生根据量表询问家长患儿哮喘控制情况给出专业评分。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 A、B两组与对照组VitD、CD4+水平比较

A、B两组患儿在治疗前VitD、CD4+水平与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗3个月后A组VitD、CD4+水平与B组比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗6个月后A组VitD、CD4+水平与B组比较差异有统计学意义(P<0.01，表1)。

表1 A、B两组与对照组VitD、CD4+水平比较

2.2 A组与B组不同治疗阶段肺功能及FeNO比较

A组与B组在治疗前FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO数值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后A组FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO数值与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月后A组FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO数值与B组比较差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 A组与B组不同治疗阶段肺功能及FeNO比较

2.3 A组与B组不同治疗阶段IgE、EOS水平比较

A组与B组患儿在治疗前IgE、EOS水平比较无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月A组IgE、EOS水平与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月A组IgE、EOS水平与B组比较差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 A组与B组不同治疗阶段IgE、EOS水平比较 [M(P25,P75)]

2.4 A组与B组不同治疗阶段C-ACT评分、哮喘急性发作次数及RTI次数比较

A组与B组患儿在治疗前C-ACT评分、哮喘急性发作次数、RTI次数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后A组C-ACT评分、哮喘急性发作次数及RTI次数与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月后A组C-ACT评分、哮喘急性发作次数及RTI次数与B组比较差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 A组与B组不同治疗阶段C-ACT评分、

2.5 A、B两组组内肺功能、FeNO、CD4+、VitD、EOS、IgE、C-ACT评分、哮喘急性发作次数及RTI次数在不同治疗阶段的比较

A组患儿治疗3个月与治疗前FVC、CD4+、VitD、EOS、哮喘急性发作次数及RTI次数比较差异无统计学意义(P>0.05)，而FEV1、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF、PEF、FeNO、IgE、C-ACT评分与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗6个月与治疗前FVC、CD4+、VitD比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月与治疗3个月MEF75、MEF50、FeNO、EOS、哮喘急性发作次数、RTI次数、C-ACT评分比较差异有统计学意义(P<0.01，表5)。

B组患儿治疗3个月与治疗前FVC、PEF、FEV1、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF、FeNO、EOS、IgE、CD4+、VitD、C-ACT评分、哮喘急性发作次数、RTI次数比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗6个月与治疗前FVC、PEF、FEV1、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF、FeNO、EOS、IgE、CD4+、VitD、C-ACT评分、哮喘急性发作次数、RTI次数比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗6个月与治疗3个月FVC、MEF75、MEF25、MMEF、FeNO、CD4+、VitD比较差异有统计学意义(P<0.01，表5)。

3 讨论

近年来儿童哮喘发病率呈上升趋势，而控制效果不佳。大量学者致力于哮喘发病机制研究，同时关注导致哮喘控制不佳的各种因素。全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma)指出哮喘治疗目标：保持症状控制、正常活动水平、最少的急性发作次数、正常的肺功能、预防哮喘发作造成的死亡、防止未来风险等[11]。大量研究指出VitD有助于预防哮喘的发生、减少哮喘急性发作，对哮喘的治疗起积极作用[12-13]。基于此本研究观察了VitD辅助治疗中重度哮喘的效果，得出以下结论。

3.1 补充VitD有助于哮喘症状控制，减少哮喘急性发作

VitD是儿童生长必需营养素，尽管家长提高了对VitD的认知，各级儿童预防保健中心加强了补充VitD的宣传，但VitD不足仍普遍存在。国内一项关于0～16岁儿童VitD营养状况大样本研究显示，VitD不足或缺乏的比例高达60.50%[14]。国外研究显示，哮喘患儿VitD不足或缺乏比例高达75%[15]。本研究亦显示233例中重度哮喘患儿VitD水平相较于对照组低，并存在统计学差异(P<0.05)。美国国家健康与营养调查及其他多项研究证实VitD与儿童哮喘风险增加有关[16-17]。肺通气功能、FeNO作为哮喘诊断、病情评估及监测的重要工具，因其简便无创及可操作性已经被广泛应用于临床。YADAV等[18]研究发现，每个月给哮喘患儿服用VitD 6×104IU，持续6个月可显著改善呼气峰流速、减少急性发作次数和急诊就诊频率，减少吸入糖皮质激素用量。国内对100例哮喘儿童及100例健康对照儿童进行随访，发现血清VitD水平与儿童哮喘及小气道阻塞有关，进一步研究发现，VitD联合布地奈德、异丙托溴铵雾化治疗可有效改善哮喘患儿肺功能，进而减轻炎性反应[19]。SYPNIEWSKA等[20]研究110名哮喘儿童发现哮喘患儿25-(OH)D越低，其骨膜素的水平越高，同时发现哮喘患儿血清25-(OH)D与FEV1呈正相关。研究证实哮喘患儿VitD与FeNO之间存在相关性，VitD缺乏会导致FeNO升高，而VitD高的患儿FeNO值显著降低，证实VitD在哮喘的气道慢性炎症中起主要作用[21-23]。研究显示VitD水平越低则患儿大气道和小气道功能障碍越明显[24]。本研究动态观察发现A、B两组患儿在治疗3个月、6个月的FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO数值比较有统计学差异(P<0.05)，B组患儿较A组患儿主要肺功能指标水平增高，FeNO水平更低。两组患儿在经过规律治疗后，A组患儿FVC在不同阶段变化不明显，其他肺功能指标较之前升高；而B组患儿在不同治疗阶段表现出了更好的肺功能指标及更低的FeNO数值。进一步证实，在治疗时加用VitD有利于改善患儿肺功能及FeNO数值，有助于控制哮喘症状。

表5 A、B两组组内肺功能、FeNO、CD4+、VitD、EOS、IgE、C-ACT评分、哮喘急性发作次数及RTI次数在不同治疗阶段的比较

哮喘患者气道中EOS升高，这使得气道中EOS计数成为该疾病的生物标志物[25]。可见EOS、IgE是过敏性气道炎症的重要因子。实验显示哮喘大鼠补充VitD后气道中EOS比例、IL-17表达水平显著降低，支气管黏液分泌量减少[26]。相关研究发现，通过给哮喘大鼠补充VitD，显著减轻气道高反应性，使IgE水平降低，支气管肺泡灌洗液中EOS明显减少[27]。本研究显示A、B两组在治疗3个月、6个月IgE及EOS水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组患儿IgE、EOS水平显著低于A组患儿。A、B两组在治疗3个月、6个月C-ACT评分比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组患儿C-ACT评分高于A组患儿，B组患儿哮喘症状控制更佳；两组患儿在治疗3个月、6个月哮喘急性发作次数比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组患儿哮喘急性发作次数明显低于A组患儿。进一步证实了加用VitD有利于哮喘症状控制，改善肺通气功能，降低炎症因子数值，减少哮喘急性发作。

研究表明，孕妇体内VitD水平低与后代发生喘息或哮喘的风险增加相关[28]。VitD从生命开始就影响胚胎肺和免疫系统的发育[29-30]。孕妇在产前摄入VitD可以增加其体内25-(OH)D浓度，降低子代患哮喘/喘息的风险[31]。气道慢性炎症及气道重塑是哮喘的两个重要特征，目前已经明确气道平滑肌细胞肥大和增生是哮喘发生气道重塑的元凶。研究证实VitD可调节气道重塑的基因转录，减少或改善人平滑肌细胞重塑[32]。可见VitD在哮喘预防、治疗中起着至关重要的作用。

3.2 补充VitD调节免疫功能，降低RTI次数，有助于哮喘控制

哮喘发生与T淋巴细胞亚群密切相关，CD4+细胞是机体的重要免疫细胞，目前认为CD4/CD8比值降低程度反映了机体免疫功能减弱程度。研究表明VitD属于新型的免疫调节激素，机体缺乏VitD导致钙、磷代谢异常，降低细胞免疫及体液免疫功能，造成机会性感染[33]。反复RTI是导致哮喘反复发作的重要因素之一。VitD可调节免疫功能，诱导抗菌肽和防御素的产生，减少哮喘复发或症状恶化风险[34]。VitD免疫调节作用可预防细菌/病毒感染，减少哮喘发作[35]。笔者发现A、B两组在治疗前CD4+、VitD显著低于对照组；A、B两组在治疗3个月、6个月CD4+、VitD、哮喘急性发作次数、RTI次数比较差异有统计学意义(P<0.05)；B组CD4+、VitD高于A组，哮喘急性发作次数、RTI次数少于A组，甚至在治疗6个月无哮喘急性发作及RTI，而A组在不同治疗阶段CD4+、VitD无明显变化，证实补充VitD后患儿CD4+、VitD升高，RTI次数减少，哮喘急性发作减少，有助于哮喘症状控制。

总之，治疗哮喘时加用VitD，可提高哮喘控制水平、减少哮喘急性发作、有助于哮喘控制。但本研究属于小样本调查，时间短，VitD对生命早期哮喘的预防及长期影响尚需更深入研究。