山豆根不合理使用致中枢神经毒性的研究进展Δ

刘甜甜，张彦丽，马丽娜，毛柳英，何 婷，曹俊岭

(北京中医药大学东方医院药学部，北京 100078)

山豆根味苦、性寒，为豆科植物越南槐SophoratonkinensisGagnep.的干燥根和根茎，是一味有毒中药。山豆根具有消肿利咽、清热解毒的功效，常被用于治疗火毒蕴结、乳蛾喉痹、齿龈肿痛和口舌生疮等。因其富含生物碱、黄酮类、蒽醌类、甾醇类、酚酸类、多糖类和皂苷类等成分，具有广泛的抗炎、抗肿瘤、抗病毒，降血糖、降血脂、降血压，以及提高免疫功能等作用[1-4]。但山豆根临床不合理应用会导致一系列的安全问题[5]。如过量应用时会引起胃肠道不适、神经毒性、肝毒性、呼吸肌麻痹、肺水肿、心率加快和血压下降等不良事件[6-8]。其中，神经毒性产生的危害较大。临床上山豆根的神经毒性反应被称为山豆根中毒性脑病，患者常有头昏、眼花、乏力、嗜睡和言语障碍等表现，严重者可出现意识模糊、视觉障碍、四肢颤抖、肌肉痉挛、抽搐和惊厥，甚至呼吸衰竭、死亡。临床上很多中药处方都包含山豆根，为规范山豆根的临床应用、减少山豆根中毒性脑病的发生，本文对山豆根中毒性脑病的研究进展进行综述。

1 山豆根中毒性脑病的临床和影像学表现

临床上，山豆根中毒性脑病一般表现为恶心、呕吐、头痛、烦躁、抽搐、谵妄、昏迷、肌张力障碍、扭转痉挛和共济失调等锥体外系反应。头颅磁共振成像检查表现为小脑齿状核、脑干背侧、小脑蚓部、双侧豆状核对称性异常信号影，停药后该病变可恢复，当症状较重时出现基底节病变；豆状核对称性异常信号即虎眼征，是山豆根中毒性脑病的影像学特异性表现之一[9-11]。当患者服用含山豆根的中药后，出现头晕、恶心和呕吐等胆碱能自主神经系统兴奋症状，随后出现言语障碍、意识不清，头部磁共振成像检查提示双侧豆状核、小脑蚓部、脑干背侧、齿状核对称性异常信号影，符合山豆根中毒性脑病影像学表现，再结合临床表现，即可诊断为山豆根中毒性脑病。

2 山豆根中毒性脑病的原因

临床上，山豆根中毒性脑病最主要的原因为山豆根的不合理使用，包括剂量过大、疗程过长、煎煮时间过长和配伍不当。

2.1 剂量过大

剂量过大是造成山豆根中毒最常见的原因，也是引起神经毒性的主要原因。《中华人民共和国药典：一部》(2020版)规定，山豆根入煎剂使用量应控制在6 g以内，一般为3～6 g/d，临床常用的安全剂量为9 g/d，使用剂量超过10 g就会出现相应的中毒症状。临床为追求疗效，加大处方用量，易出现毒性反应。王均宁等[12]报道，山豆根用量3～5 g基本不引起毒性反应，用量6～9 g发生中毒的比例为4.7%，用量12～15 g发生中毒的比例为17.6%。聂安政等[5]通过统计有明确记载山豆根剂量的382例患者信息，发现山豆根用量<5 g未见不良反应，用量5 g发生中毒反应的有7例，用量6～10 g发生中毒反应的有190例，用量>10 g发生中毒反应的有177例。山豆根引起的不良反应常累及多个器官和系统，主要为消化系统和神经系统损害(分别占山豆根致不良反应总例次的32.21%和31.46%)[13]。通过统计病历资料，发现因服用山豆根引起的严重神经毒性反应(小脑白质脱髓鞘、大脑基底神经核坏死或变性改变以及双侧基底神经核呈锲状坏死等)甚至死亡，均为超剂量服用所致[14-17]。

牛焕红等[18]收集了10例山豆根中毒患儿的临床资料进行分析，发现10例患儿均出现神经系统中毒表现，其中7例患儿出现步态不稳，2例患儿出现肢体活动障碍，2例患儿出现失语，1例患儿出现抽搐，1例患儿出现视物不清，4例患儿出现意识障碍(嗜睡或昏迷)，1例患儿深度昏迷后出现呼吸骤停；头颅磁共振成像检查提示，5例患儿双侧小脑齿状核出现对称性异常信号，1例患儿表现为小脑半球蚓部椭圆形异常信号。李小丽等[19]对15例山豆根中毒致神经系统损害患儿的临床资料进行分析，发现除6例患儿服用剂量不详外，9例患儿的日剂量均>6 g，认为患儿发生中毒反应均为超剂量服用所致。说明儿童大剂量使用山豆根中毒者亦不在少数，低龄患儿应慎用含山豆根的中药汤剂。

2.2 疗程过长

治疗过程中如多次服用山豆根，造成一定的药量积累，也会出现山豆根中毒[20]。山豆根中毒反应常于首次服药后十几分钟至数小时发生，也可发生于连续服药后数日，最长可在连续服药2周甚至4周后出现。杨雪等[21]对578例山豆根致不良反应的文献进行分析，发现患者口服含山豆根汤剂约30 min后即可出现上腹部不适、剧烈呕吐，而服用山豆根复方后23 d还可出现迟发的神经系统不良反应症状；该研究统计发现，服用山豆根复方汤剂后0～3 h出现不良反应的有247例(占42.73%)，1～3 d出现不良反应的有7例(占1.21%)，4～7 d出现不良反应的有21例(占3.63%)，≥7 d出现不良反应的有7例(占1.21%)，不良反应发生时间不详的有296例(占51.21%)。以上结果表明，长疗程服用山豆根可出现蓄积神经毒性反应，因此，临床应用时要严控疗程，中病即止。

2.3 煎煮时间长

一般情况下，解表药、清热药宜短时武火煎，煮沸后再煎3～5 min即可[22]。山豆根入药多与清热药、解表药同用同煎，以水煎服为主，沸后再煮几分钟，不应长时间煎煮。但在毒性相关研究中，发现山豆根水煎液的制备都经过了0.5～1 h的长时间和多次煎煮[23]。山豆根的毒性大小与煎煮时间长短紧密相关，煎煮时间越长，毒性越大。有研究认为，氧化苦参碱结构中的氮氧配位健在与含有醛基、酚羟基或醇羟基、双键的中药化合物共煎时，会被还原为苦参碱[24]。由于山豆根中的黄酮类物质在水中的溶解度增大，在水煎液中氧化苦参碱会更多地转化为苦参碱，随着煎煮时间延长，造成氧化苦参碱含量减少，而苦参碱含量逐渐增多，苦参碱比氧化苦参碱毒性大，极易引起山豆根中苦参碱累积的神经毒性反应[12]。因此，煎药过程中应避免久煎。

2.4 配伍不当

山豆根单用毒性较大，常与各类中药配伍入药[25]。张良等[26]对2017年某医院含山豆根中药处方的用药及配伍合理性进行分析，发现山豆根与清热药配伍频次最高，达40次，频率为17.98%；与解表药配伍达22次，频率为9.79%；而与单味中药甘草、黄芩、射干、桔梗和玄参的配伍频次较高，分别为572、461、412、375和369次，频率分别为6.19%、5.12%、4.51%、4.11%和4.05%。山豆根配伍桔梗、甘草、射干、板蓝根和玄参等为治疗咽喉肿痛的有效组合[27]。但山豆根与大黄、神曲和马兜铃配伍会导致毒性增强。肖辉良[28]报道，使用大黄配伍山豆根后3例患者出现头昏眼花、手指颤抖、足软无力。其次，山豆根与神曲配伍可兴奋胆碱能自主呼吸系统，麻痹中枢神经系统，患者进而出现头昏、呕吐、出汗和惊厥等症状[29]。张顺湧[30]报道，山豆根与神曲同煎服用的5例患者均出现恶心、呕吐、心慌、出汗和乏力。此外，马兜铃与山豆根配伍时，可致患者发生严重呕吐、胆汁反流[31]。由此可见，不合理配伍是山豆根引发神经毒性的另一主要因素，在临床应用时需注意配伍禁忌。

3 山豆根中毒性脑病可能的发病机制

研究结果证实，山豆根富含200余种活性成分，黄酮类、生物碱类和三萜类为主要化合物，其中生物碱为山豆根的重要活性成分[4]；苦参碱、氧化苦参碱、金雀花碱和槐果碱是其中的主要生物碱，也是山豆根药效和神经毒性的物质基础，苦参碱、氧化苦参碱是引起山豆根毒性反应的主要化学成分[32]。苦参碱、氧化苦参碱过量服用会抑制体内乙酰胆碱酯酶活性，诱发头晕、恶心、呕吐、腹泻、吞咽困难、肌肉痉挛和抽搐等乙酰胆碱样症状，还能引起神经元内钙离子稳态失调及重要基因水平异常，造成神经细胞坏死、凋亡，导致神经进行性病变[33-34]。通过测定山豆根神经中毒的小鼠脑内多巴胺和乙酰胆碱含量，发现山豆根中毒并不会减少多巴胺含量，但会引起乙酰胆碱含量降低，小鼠迅速出现全身颤抖、步态不稳和抽搐等症状，推测山豆根生物碱可能抑制多巴胺受体[35]。山豆根还会抑制大鼠突触前神经递质释放乙酰胆碱，损伤基底神经节，诱发大鼠全身肌张力障碍，出现神经行为改变，运动协调能力降低[36]。目前，关于山豆根中枢神经毒性反应的机制研究较少，后续还需进一步深入挖掘。

4 山豆根中毒性脑病的防治

鉴于山豆根的神经毒性反应，预防山豆根中毒需重点关注以下几个方面：(1)煎药前避免长时间浸泡。研究发现，山豆根泡水冲服可出现毒性反应，由于山豆根生物碱可经温水浸泡溶出，故煎煮前不宜长时间浸泡，以免毒性增加。(2)不宜久煎。山豆根长时间煎煮会使氧化苦参碱更多地转化为苦参碱致毒性增加，煎煮时间越长，其毒性越大，为减轻毒性，应避免久煎且煎煮中宜后下。(3)避免与酒同服。山豆根毒性成分可溶于乙醇，使毒性累积，故服药时不宜与酒同服。(4)避免空腹服用。山豆根苦寒，易伤脾胃，用量过大易出现恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应，餐后服用可减少胃肠道刺激[5]。

为了最大限度降低山豆根的中枢神经毒性，临床应用该药时，需严格掌握剂量，避免超剂量、超疗程使用，合理配伍，不宜久煎和浸泡，煎煮时宜后下，餐后服用，避免中毒反应发生。服药过程中出现恶心、呕吐、头晕、头痛、行走不稳、四肢无力和言语障碍等毒性反应时，应立即停药，并尽快就医诊治，避免毒素加剧造成不可逆脑损伤。今后还需深入研究山豆根致神经毒性的“量-时-效”关系及药理机制、配伍减毒机制，建立其安全有效的治疗窗口，从而更好地保障山豆根的疗效和用药安全性。