5-甲基-3-对甲苯基-2-对氯苯硫基-1H茚酮的合成及晶体结构

2022-10-11刘长青

合成化学 2022年9期

刘长青, 樊建, 袁明*

(1. 蚌埠医学院药物合成教研室,安徽蚌埠 233030； 2. 安徽省科学技术研究院,安徽合肥 230088)

茚酮骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中[1],例如,从苔藓中分离得到的具有茚酮骨架的天然产物Euplectin,具有很强的抗肿瘤活性[2]；PauciflorolF是来自白藜芦醇的多酚天然产物,具有广泛的生物活性,如抗HIV、抗真菌、抗炎症和抗癌活性[3]。同时茚酮还是一个富有价值的合成前体,在茚、茚满酮、赤霉素和类固醇合成中具有良好的应用[4]。因此,茚酮骨架的合成方法一直以来都是有机化学研究的热点之一。传统茚酮骨架的构建方法是分子内的傅-克酰基化反应[5]。钯、金和铜等过渡金属催化的各种芳烃与炔烃的偶联环化反应用来合成茚酮类化合物是一种高效、原子经济性的方法,受到了很好的发展[6-8]。2018年,Satyanarayana等报道了钯催化的邻溴苯甲醛与炔烃的偶联环化反应,合成了2,3-二取代的茚酮类化合物[6]。同年,Guo等人报道了金催化的1,5-烯炔类化合物的氧化环化反应,获得了2-芳基茚酮类化合物[7]。然而,目前通过自由基串联和碳氢键官能团化反应来合成硫代茚酮的报道仍然较少[9-10]。2017年,武汉大学的雷爱文课题组以亚磺酸为硫源,使用电化学的方法实现对炔基酮的自由基加成环化反应,以中等以上的产率合成2-磺酰基取代的茚酮类化合物[9]。2016年,温州大学的张兴国课题组以二硫化物为硫源,对炔丙醇完成了这一转化,以中等到良好的产率获得一系列2-硫代茚酮类化合物[10]。尽管合成茚酮的方法取得了很好的发展,然而结构复杂的底物以及苛刻的反应条件使其应用受到了限制。因此开发一种无金属催化的方法来合成茚酮是必要的。

亚磺酸钠具有来源广泛、结构稳定、无味且使用方便等特点,已被广泛用于含硫化合物的合成中。近年来,本课题组以亚磺酸钠为硫源,合成了硫醚[11]和砜类化合物[12]。基于此,本文探索了单质碘与三苯基膦促进的对氯苯亚磺酸钠与1,3-二对甲苯基丙炔-1-醇的反应。结果表明,反应可能经过炔丙醇的Meyer-Schuster重排-自由基加成-碳氢键氧化环化等过程,并以70%的产率得到5-甲基-3-对甲苯基-2-对氯苯硫基-1H-茚酮。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪；Bruker Avance 500 MHz型核磁共振仪；Agilent 6220型质谱仪；FT-IR8400S型傅立叶红外光谱仪。

化合物1,3-二对甲苯基丙炔-1-醇根据文献方法制备[11]。所用试剂均为市售化学纯和分析纯。

1.2 5-甲基-3-对甲苯基-2-对氯苯硫基-1H-茚酮的合成[11]

80 ℃氩气条件下,将0.30 mmol对氯苯亚磺酸钠,0.30 mmol碘,0.60 mmol三苯基膦,0.25 mmol 1,3-二对甲苯基丙炔-1-醇,0.50 mmol过硫酸钾和2 mL硝基甲烷加入到Schlenk反应管中,搅拌,TLC跟踪直到原料完全消失,冷却至室温。采用5 mL饱和Na2S2O3溶液淬灭反应,加入10 mL二氯甲烷萃取3次,有机层用无水Na2SO4干燥。过滤、浓缩、快速柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯=50/1,V/V)得到化合物3(Scheme 1)。用二氯甲烷-正己烷重结晶后得到单晶,并对其进行X-射线衍射分析得红色固体,产率70%,熔点:101～102 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3):7.48(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.42(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.32(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.20～7.15(m, 4H), 7.09(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.36(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3):192.7, 162.3, 144.7, 144.6, 140.7, 133.6, 132.3, 130.2, 129.5, 129.3, 129.0, 128.7, 128.6, 128.5, 126.2, 123.5, 123.1, 22.1, 21.6; IR(KBr):υ(cm-1) 1715, 1599, 1471, 1345, 1182, 1083, 1005, 819; HRMS(APCI) [M+H]+:m/zcalcd for C23H18OSCl:377.0761, found:377.0767。

Scheme 1

1.3 晶体结构测定

在衍射仪上使用经石墨单色化的Mo-Kα(λ=0.71073 Å)射线,以ω/2θ扫描方式收集化合物3衍射点。在2.96°≤θ≤27.38°之间共收集77600个衍射点。晶体结构经过多轮Fourier合成获得全部非氢原子坐标参数。全部的非氢原子坐标和各项同性热参数经全矩阵最小二乘法修正至收敛,最终的偏离因子为R1=0.0705, wR2=0.1903, (w=1/[σ2(Fo2)+(0.1065P)2+1.7006P],其中P=(Fo2+2Fc2)/3),共收集到8687(Rint=0.0985)个独立衍射点,其中I>2σ(I)的可观测点为5542个。最终差值电子密度的最高峰为0.857 e.Å-3,最低峰为-0.382 e.Å-3。(Δσ)max=0.065,S=1.042。

2 结果与讨论

单质碘与三苯基膦促进的对氯苯亚磺酸钠与1,3-二对甲苯基丙炔-1-醇的自由基加成-分子内氧化碳氢键环化的多步骤串联反应,以70%的产率合成了5-甲基-3-对甲苯基-2-对氯苯硫基-1H-茚酮。化合物经1H NMR、13C NMR、 IR、和HR-MS等表征,数据均与其分子结构吻合。核磁共振碳谱中化学位移在192.7 cm-1的单峰信号以及红外光谱中的1715 cm-1吸收峰均显示化合物3中有羰基官能团存在。

化合物3的分子结构如图1所示。由图1可知,标题化合物为1,3-二对甲苯基丙炔-1-醇的Meyer-Schuster重排-自由基加成-碳氢键氧化环化反应的产物,C(7)—S(1)是通过自由基加成形成的新的C—S,C(14)—C(15)是分子内碳氢键氧化环化形成的新的C—C。

图1 化合物3的分子结构(椭球概率30%)

化合物3的晶体学数据、主要键长和键角分别列于下表1、 2和3。从表1中可以获得,该晶体(Crystal system)属于三斜晶系(Triclinic),空间群(Space group)为P-1,晶细胞参数(Unit cell dimensions):a=10.7305(7) Å,b=13.0234(8) Å,c=14.7071(9) Å,α=105.289(3)°,β=101.273(3)°,γ=98.623(3)°,V=1899.7(2) Å3,Z=4, Dc=1.318 mg/m3,μ=0.320 mm-1,F(000)=784。从表2中的键长数据和表3中的键角数据可以看出,C(7)—C(8)的键长为1.508(5) nm,表明为C—C键。C(7)—C(15)的键长为1.358(4) nm,表明为C=C键。C(8)—O(1)的键长为1.210(4) nm,为典型的C=O键的键长,C(4)—S(1)与C(7)—S(1)的键长分别为1.758(3) nm和1.743(3) nm,比正常的C—S单键(1.81 nm)短,比正常的C=S键(1.65 nm)长,说明分子中C—S键具有部分双键的性质,这是由于硫原子与C=C键发生p-π共轭效应。C(8)—C(9), C(14)—C(15)和C(15)—C(16)的键长介于1.463(4) nm～1.493(5) nm,比正常的C=C键要短一些,这主要是π-π共轭效应的存在而导致。