3-异硫氰酸酯氧化吲哚与色胺酮的[3+2]环加成反应合成螺环氧化吲哚类化合物

2022-10-11肖宏伟王浩宇葛真真赵建强周鸣强袁伟成

合成化学 2022年9期

肖宏伟, 王浩宇, 葛真真, 赵建强, 周鸣强*, 袁伟成,*

(1. 中国科学院成都有机化学研究所手性药物国家工程研究中心,四川成都 610041；2. 成都大学高等研究院手性药物创新研究中心,四川成都 610106； 3. 中国科学院大学,北京 100049)

色胺酮(Tryptanthrin)是一种具有吲哚喹唑啉结构的生物碱,主要存在于蓼蓝等产蓝植物中[1-2]。相关研究[3-6]表明,色胺酮及其衍生物具有广泛的生物活性(Chart 1)。如Phaitanthrin A和Phaitanthrin B是从Phaiusmishmensis中分离出的新型吲哚喹唑啉生物碱,其对MCF-7、 NCI-H460和SF-268细胞株显示出良好的细胞毒性。Cruciferane是从Isatisindigotica的根中分离出的吡咯并吲哚喹唑啉生物碱,其对WB-F344细胞中半乳糖胺诱导的细胞毒性具有抑制作用。因此,通过直接对色胺酮进行结构修饰,将得到各种新颖的吲哚喹唑啉衍生物,进一步为生物活性筛选提供物质基础,对制药行业有着重要的潜在应用价值[7-11]。另一方面,螺环氧化吲哚是许多生物活性化合物的基本骨架,如(S)-(-)-Spirobrassinin[12]和(+)-Alantrypinone[13](Chart 1)。3-异硫氰酸酯氧化吲哚是本课题组发展的一种高活性亲核试剂,其已被证明是一种高效且多用途的3C合成子,可通过不对称串联反应构建结构多样的螺环氧化吲哚[14-19]。

Chart 1

本文以3-异硫氰酸酯氧化吲哚为反应底物,在催化剂Et3N作用下,与色胺酮发生aldol加成环化反应,10～20 min即可反应完全,合成了13个结构新颖的含双螺环骨架的氧化吲哚类化合物3a～3m,收率为63～93%,dr值>19 ∶1(Scheme 1)。其结构经1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征及熔点测试。该化合物同时含有色胺酮和螺环氧化吲哚骨架,且含有两个连续的螺环季碳中心,可为后续生物活性评价提供物质基础。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BüchiB-545型熔点仪；Bruker-300 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标)；Bruker Q TOF型高分辨质谱仪。

1.2 化合物3a～3m的合成

(1)3a～3e,3g,3k～3m的合成

以合成3a为例:在反应管中依次加入N-甲基-3-异硫氰酸酯氧化吲哚(1a) 25 mg(0.12 mmol),色胺酮(2a) 25 mg(0.1 mmol), 2 mL二氯甲烷和三乙胺2.8 μL(20 mol/mol, 0.02 mmol)。室温搅拌反应10 min(TLC检测),析出固体,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,得白色固体3a42 mg。

(2)3f,3h～3j的合成

以合成3f为例:在反应管中依次加入N-甲基-3-异硫氰酸酯氧化吲哚(1a) 25 mg(0.12 mmol),9-氟色胺酮(2g) 27 mg(0.1 mmol), 2 mL二氯甲烷和三乙胺2.8 μL(20 mol%, 0.02 mmol)。室温搅拌反应10 min(TLC检测),未析出固体。搅拌下缓慢滴加3 mL正己烷,析出固体,搅拌5 min,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,得白色固体3f39 mg。

3a:白色固体,收率93%, m.p.213.1～213.9 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.98(s, 1H), 8.22(dd,J=8.0 Hz, 3.1 Hz, 2H), 7.99(s, 2H), 7.87～7.66(m, 2H), 7.65～7.53(m, 1H), 7.53～7.39(m, 1H), 7.32～7.13(m, 1H), 6.95(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.77～6.59(m, 1H), 2.94(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.19, 172.23, 158.09, 153.76, 145.30, 144.19, 139.89, 135.53, 133.07, 131.70, 128.86, 128.19, 126.80, 126.67, 126.47, 125.44, 122.80, 121.74, 120.98, 119.15, 116.10, 109.77, 89.97, 72.73, 26.22; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H17N4O3S{[M+H]+}453.1016, found 453.1025。

3b:白色固体,收率89%, m.p.204.9～205.7 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.97(s, 1H), 8.20(d,J=7.9 Hz, 1H), 8.05(d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.98(s, 2H), 7.77～7.63(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.38(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.29～7.13(m, 1H), 6.91(dd,J=13.0 Hz, 7.7 Hz, 2H), 6.74～6.58(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.37(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.25, 172.29, 157.90, 153.85, 145.35, 144.21, 137.57, 136.55, 135.45, 133.30, 131.69, 128.83, 128.19, 126.78, 126.62, 125.43, 122.79, 121.74, 121.01, 119.15, 115.80, 109.76, 89.94, 72.78, 26.17, 20.79; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H19N4O3S{[M+H]+}467.1172, found 467.1177。

3c:灰白色固体,收率81%, m.p.218.7～219.4 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.01(s, 1H), 8.21(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.09(d,J=8.9 Hz, 1H), 7.98(s, 2H), 7.70(ddd,J=8.1 Hz, 5.5 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.30(d,J=2.7 Hz, 1H), 7.27～7.20(m, 1H), 7.14(dd,J=8.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.93(dd,J=11.5 Hz, 7.9 Hz, 2H), 6.74～6.63(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.99(s, 3H);13C NMR(101 MHz, DMSO-d6)δ: 190.11, 172.27, 157.80, 157.71, 153.88, 145.31, 144.22, 135.35, 133.11, 131.75, 128.82, 128.19, 126.54, 125.50, 122.91, 122.41, 121.78, 119.07, 118.41, 117.23, 111.71, 109.89, 89.77, 72.74, 55.85, 26.29; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H19N4O4S{[M+H]+}483.1122, found 483.1121。

3d:淡黄色固体,收率75%, m.p.215.8～216.6 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.92(s, 1H), 8.22(d,J=7.4 Hz, 1H), 8.09～7.89(m, 2H), 7.81(d,J=2.5 Hz, 1H), 7.71(ddd,J=8.2 Hz, 6.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.29～7.18(m, 1H), 7.03～6.95(m, 2H), 6.92(d,J=7.9 Hz, 1H), 6.77～6.62(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.99(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.21, 172.40, 162.56, 158.18, 154.20, 145.27, 144.33, 141.50, 135.63, 131.66, 128.95, 128.24, 127.69, 126.70, 125.60, 122.86, 121.69, 119.34, 112.28, 112.16, 109.87, 102.34, 89.91, 72.35, 55.79, 26.32; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H19N4O4S{[M+H]+}483.1122, found 483.1126。

3e:白色固体,收率80%, m.p.220.5～221.3 ℃,dr>19 ∶1 ；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.01(s, 1H), 8.18(d,J=8.1 Hz, 1H), 8.07(dd,J=8.5 Hz, 4.9 Hz, 1H), 7.96～7.81(m, 2H), 7.75(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.70～7.53(m, 1H), 7.52～7.37(m, 1H), 7.32～7.12(m, 1H), 6.91(dd,J=12.9 Hz, 7.8 Hz, 2H), 6.79～6.60(m, 1H), 2.94(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.20, 172.24, 161.34(d,JCF=248.3 Hz), 157.43(d,JCF=3.4 Hz), 153.38, 144.22, 142.21, 139.75, 133.18, 131.79, 131.16(d,JCF=8.7 Hz), 127.07, 126.55, 125.50, 123.73(d,JCF=23.2 Hz), 123.53(d,JCF=8.3 Hz), 122.99, 121.13, 119.12, 116.21, 111.90(d,JCF=24.1 Hz), 109.89, 89.93, 72.79, 26.30; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H16FN4O3S{[M+H]+}471.0922, found 471.0924。

3f:白色固体,收率83%, m.p.221.5～222.3 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.01(s, 1H), 8.22(d,J=7.4 Hz, 1H), 8.08～7.99(m, 2H), 7.97(dd,J=9.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.78(dd,J=8.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.75～7.67(m, 1H), 7.36～7.28(m, 1H), 7.28～7.19(m, 1H), 6.94(dd,J=10.6 Hz, 7.8 Hz, 2H), 6.76～6.63(m, 1H), 2.98(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 189.99, 172.18, 163.99(d,JCF=249.4 Hz), 158.07, 153.73, 145.18, 144.16, 141.32(d,JCF=12.8 Hz), 135.72, 131.71, 129.00, 128.54(d,JCF=10.2 Hz), 128.25, 126.70, 125.50, 122.86, 121.52, 119.06, 117.16(d,JCF=2.5 Hz), 113.68(d,JCF=23.2 Hz), 109.87, 104.27(d,JCF=29.4 Hz), 89.40, 72.58, 26.24; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H16FN4O3S{[M+H]+}471.0922, found 471.0929。

3g:淡黄色固体,收率85%, m.p.223.7～224.5 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.02(s, 1H), 8.26～8.17(m, 2H), 8.06～7.94(m, 2H), 7.79～7.67(m, 2H), 7.54(dd,J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.30～7.20(m, 1H), 6.94(dd,J=11.4 Hz, 7.8 Hz, 2H), 6.76～6.64(m, 1H), 2.98(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 189.95, 172.12, 158.16, 153.50, 145.20, 144.16, 140.97, 137.15, 135.76, 131.78, 129.04, 128.27, 128.00, 126.80, 126.74, 125.52, 122.91, 121.54, 120.06, 119.01, 116.03, 109.96, 89.39, 72.61, 26.28; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H16ClN4O3S{[M+H]+}487.0626, found 487.0630。

3h:白色固体,收率85%, m.p.196.7～197.6 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.98(s, 1H), 8.21(dd,J=7.9 Hz, 3.3 Hz, 2H), 7.99(s, 2H), 7.78(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.70(ddd,J=8.2 Hz, 5.5 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.66～7.56(m, 1H), 7.50～7.37(m, 1H), 7.30～7.12(m, 1H), 7.02～6.82(m, 2H), 6.75～6.54(m, 1H), 3.65(dq,J=13.9 Hz, 7.1 Hz, 1H), 3.44(dq,J=13.9 Hz, 7.1 Hz, 1H), 0.82(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.19, 171.81, 158.11, 153.83, 145.29, 143.24, 139.87, 135.54, 132.96, 131.75, 128.86, 128.18, 126.79(2C), 126.67, 125.69, 122.60, 121.73, 121.03, 119.35, 116.06, 109.72, 90.01, 72.64, 34.44, 11.96; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H19N4O3S{[M+H]+}467.1172, found 467.1177。

3i:白色固体,收率90%, m.p.200.8～201.7 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.02(s, 1H), 8.21(dd,J=8.1 Hz, 3.6 Hz, 2H), 8.00(d,J=3.9 Hz, 2H), 7.78(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.74～7.66(m, 1H), 7.66～7.56(m, 1H), 7.52～7.36(m, 1H), 7.28～7.12(m, 1H), 6.96(dd,J=7.8 Hz, 4.5 Hz, 2H), 6.73～6.58(m, 1H), 3.57(dt,J=14.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 3.30(dt,J=14.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 1.46～1.15(m, 2H), 0.58(t,J=7.3 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.13, 172.13, 158.16, 153.88, 145.28, 144.06, 139.90, 135.56, 133.01, 131.74, 128.88, 128.21, 126.93, 126.86, 126.69, 125.72, 122.60, 121.77, 121.13, 119.24, 116.03, 109.95, 90.01, 72.54, 41.20, 20.13, 10.82; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H21N4O3S{[M+H]+}481.1329, found 481.1337。

3j:白色固体,收率77%, m.p.204.3～205.1 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.09(s, 1H), 8.35～8.13(m, 2H), 8.00(d,J=4.1 Hz, 2H), 7.79(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.75～7.59(m, 2H), 7.45～7.32(m, 1H), 7.31～7.17(m, 3H), 7.17～7.07(m, 1H), 7.01(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.84(d,J=5.4 Hz, 2H), 6.75～6.54(m, 2H), 4.89(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.63(d,J=16.0 Hz, 1H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.02, 172.29, 158.12, 153.83, 145.21, 143.41, 139.93, 135.51, 134.65, 133.00, 131.63, 128.86, 128.52(2C), 128.16, 127.40, 127.07, 126.96, 126.77(2C), 126.64, 125.85, 122.88, 121.73, 121.25, 119.36, 116.07, 110.37, 90.00, 72.75, 42.99; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H21N4O3S{[M+H]+}529.1329, found 529.1333。

3k:白色固体,收率85%, m.p.213.8～214.5 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.01(s, 1H), 8.20(dd,J=11.3 Hz, 8.0 Hz, 2H), 8.02(d,J=4.1 Hz, 2H), 7.79～7.67(m, 2H), 7.66～7.53(m, 1H), 7.50～7.35(m, 1H), 7.00(d,J=7.9 Hz, 1H), 6.81～6.65(m, 2H), 2.87(s, 3H), 1.63(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.19, 172.07, 158.05, 153.78, 145.29, 141.68, 139.74, 135.52, 133.03, 131.74, 131.60, 128.85, 128.04, 126.78, 126.64, 126.50(2C), 121.76, 121.12, 119.24, 116.08, 109.39, 90.13, 73.07, 26.24, 19.88; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H19N4O3S{[M+H]+}467.1172, found 467.1175。

3l:白色固体,收率69%, m.p.188.9～189.6 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.01(s, 1H), 8.20(d,J=8.1 Hz, 2H), 8.08～7.86(m, 2H), 7.82～7.65(m, 2H), 7.65～7.54(m, 1H), 7.52～7.35(m, 1H), 6.95(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.85(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.65～6.42(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.28(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.26, 172.91, 158.20, 153.78, 145.32, 141.92, 139.98, 135.60, 135.32, 133.13, 128.93, 128.24, 126.88, 126.72, 126.55, 123.50, 122.66, 121.78, 121.08, 121.02, 119.77, 116.16, 90.12, 72.32, 29.37, 18.23; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H19N4O3S{[M+H]+}467.1172, found 467.1175。

3m:白色固体,收率63%, m.p.203.9～204.9 ℃,dr>19 ∶1；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.99(s, 1H), 8.24(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.98(s, 2H), 7.73(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.67～7.56(m, 1H), 7.53～7.36(m, 1H), 7.08～6.81(m, 2H), 6.67～6.46(m, 1H), 2.95(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 190.04, 172.56, 164.07(d,JCF=247.7 Hz), 158.10, 153.69, 146.30(d,JCF=12.7 Hz), 145.25, 139.94, 135.51, 133.14, 128.90, 128.21, 127.32(d,JCF=10.3 Hz), 126.84, 126.69, 126.45, 121.75, 120.85, 116.18, 114.95(d,JCF=2.5 Hz), 109.14(d,JCF=22.8 Hz), 98.86(d,JCF=28.2 Hz), 89.77, 72.28, 26.50; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H16FN4O3S{[M+H]+}471.0922, found 471.0933。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

在该加成反应中,以N-甲基-3-异硫氰酸酯氧化吲哚1a和色胺酮2a的反应为模型反应,对反应条件进行筛选,结果如表1所示。首先以二氯甲烷(DCM)为溶剂,考察碱对反应的影响。在不加碱的情况下,反应依然能进行,但反应时间较长,收率仅有78%,非对映选择性较差。在碱的催化下,反应时间大大缩短。结果表明,有机碱的催化效果比无机碱更好。有机碱中,叔胺比仲胺的催化效果更好。对于叔胺,当使用大位阻的N,N-二环己基甲胺(Cy2NMe)时,反应较慢,收率仅有75%。其它叔胺的催化效果大致相当,因此选择廉价易得的三乙胺(Et3N)作为碱,进一步对反应溶剂进行了筛选。结果表明,该反应在卤代烃类溶剂中的效果最好,其余溶剂中的反应时间均有不同程度的延长且收率较低。对于卤代烃类溶剂,氯仿(CHCl3)与二氯甲烷(DCM)在反应时间上相当,但收率稍低,而1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)与二氯甲烷(DCM)在收率上相当,但反应时间稍长。综上,3-异硫氰酸酯氧化吲哚和色胺酮反应的最优条件是:3-异硫氰酸酯氧化吲哚(1.2 eq.)和色胺酮(1.0 eq. ),在三乙胺(20 mol/mol)的催化下,二氯甲烷(2 mL)作溶剂,室温反应10 min。

表1 反应条件的优化a

2.2 底物扩展

在确定了最优的反应条件后,对底物的适用性进行了考察,结果如Scheme 1所示。所有产物dr值均大于19 ∶1。首先考察了色胺酮上R3和R4取代基对反应的影响。当色胺酮苯环上不同位置被给电子基(如-Me,-OMe)取代时,除9-OMe取代的底物反应时间稍长且收率稍低外,8-Me和8-OMe取代的底物在10 min内即可反应完全,以89%和81%的收率分别得到目标产物3b和3c。当色胺酮苯环上不同位置被吸电子基(如—F, —Cl)取代时,反应在10 min内均可完成,以80%～85%的收率得到目标产物3e～3g。随后考察了3-异硫氰酸酯氧化吲哚上R1和R2取代基对反应的影响。对于R1,当其为更长的烷基(如Et和nPr)时,能以85%和90%的收率分别得到目标产物3h和3i,而当其为苄基时,收率下降至77%。对于R2,当其为Me时,C5-取代的底物在反应收率和反应性上都优于C7-取代的底物,而当其为6-F时,反应收率大幅降低且反应时间较长。