创新战略在创新型医药产品监管过程中的作用——基于全球首个细胞疗法CAR-T药物上市历程的案例分析

张添

江苏益通生物科技有限公司

李嘉

深圳普瑞金生物药业股份有限公司

李军*

中国药科大学

创新是生物医药产业发展的关键，近年来生命科学技术创新正推动着药物研发的重大变革。

创新是生物医药产业发展的关键，近年来生命科学技术创新正推动着药物研发的重大变革。创新型医药产品（主要包括数字医疗、靶向药物以及细胞和基因疗法等新技术和新产品）的迅速发展在引领医疗创新的同时也对现有医疗监管技术与制度体系提出了挑战，监管机构有必要在战略与技术等方面持续创新，推进新技术应用与价值实现，为医药卫生领域的创新营造良好的制度环境。2004年以来，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）连续发布了多项促进创新型医药产品发展和监管的政策文件[1]。这些政策不仅激励产业利益相关方针对创新型医药产品全生命周期中的关键问题进行研究，还进一步创新并完善了药品审评审批体系。本文采用文献研究和案例分析相结合的方式，从创新型医药产品给监管带来的风险分析入手，系统阐释FDA 针对创新型医药产品在监管政策创新方面的实践，并选取全球首个获批的嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）新药tisagenlecleucel 为典型案例，具体分析这些监管政策创新在创新型医药产品监管过程中的作用，在此基础上提出完善我国医药产业监管体系的政策建议。

1 创新型医药产品风险点分析

1.1 美国创新型医药产品发展现状

当前，世界生命科学领域正在经历第三次革命——学科的汇聚[2]，跨学科的合作促进了科技的进步，带来了突破性创新的科学技术，也催生了创新型医药产品[3]。创新型医药产品一般处于技术发展轨道前端，其基于突破性技术的创新成果，目标往往不是针对现有主流用户的需求，但由于明显的技术优势，该类产品会很快超越并逐渐替代原有治疗产品[4]。

在美国，个性化药物和精准医疗等创新型医药产品的研发已经成为新的趋势。2021年，FDA 共批准了17 种个性化药物，占全部批准新药数量的35%，可以预见将会有更多个性化药物获批上市[5]。对于个性化药物的监管，各国监管机构都在积极布局，其中对于监管的不确定性、临床试验的设计和规范、法规的不相容和冲突等问题是各国监管机构必须解决的重要问题[6]。

1.2 创新型医药产品对监管提出更高要求

随着个性化药物及肿瘤免疫疗法等一系列创新型医药产品的研发获得重要进展，如何对其进行科学监管成为制约其发展的一个重要因素。以个性化药物为代表的创新型医药产品不同于传统药物，其研发过程和用药方式都具有精准性，对其从研发到上市后的全生命周期监管提出了新的要求[7]，主要有以下几个方面。

第一，要求更为健全的研发规范和标准[8]。传统的用药方法是“一病一药”，即无论什么人（同一年龄段）只要得相同的病，就用相同剂量的药，而以个性化药物为代表的创新型医药产品是在个人基因组检测的基础上实现定制化、个性化给药，一部分特定基因型的病人对应一种药，但由于个性化药物在监管层面的责任认定上颇有难度，主要体现在难以实现为个体患者量身定制高度个性化的风险获益评估办法，因此制约了创新药物技术的转化与价值实现[9]。创新药物质量与疗效等审评标准的及时探索与发布，可为各环节创新主体提供有益的创新成果评估依据，有助于其提高研发效率，降低创新成本和风险；由于技术、资金以及应用规模的限制，制药企业无法推动研发标准和规范的制定，政府监管机构需要起主导作用。

第二，要求更为完善的审评标准和专业化的审评团队[10]。传统的药物审批中，80%的审评侧重于临床试验数据的部分，20%专注于产品本身质量问题。但是，对于细胞和基因治疗，最初的临床疗效通常是早期确定的，产品复杂的生产工艺是决定该产品安全和有效的关键因素[11]。具体来说，细胞的收集、改造、培养、回输，生产的每一个环节都有可能改变产品的质量，从而改变整个产品的安全性与疗效。因此，监管机构宜根据创新型医药产品的特点作出调整，重点完善生产工艺的审评规范，提高上市审评的效率。此外，传统的监管审评机构多依据特定的产品类型划分部门，这样的设置不一定适应创新型医药产品的审评，创新型医药产品的多学科交叉性决定了监管机构需要整合药品审评相关部门，构建专业化的评审团队[12]。

第三，要求更为完备的上市后监管体系。一方面，为了鼓励创新型医药产品的研发，监管机构在审批过程中会使用相关的政策工具加速其上市进程，通常是基于有限的安全性和有效性临床试验数据。以美国为例，新药批准过程中使用特殊审评模式的药品数量在当年获批新药中的占比，从1987年的42%至2021年的60%显著增长[13]。另一方面，生物体系具有复杂性和不确定性，药品的长期效果和不良反应不明确[14]，更需要加强上市后监管。因此监管机构需要采取更为主动和创新的方式来开展创新型医药产品上市后的数据收集，建立实时监控系统，督促企业进行风险评估与管理，以降低风险。

基于上述分析，创新型医药产品的“新”带来的风险对监管机构提出了新的要求，监管机构需要提前做好应对措施，培育适合创新型医药产品的监管环境。

2 FDA 创新战略

FDA 致力于用科学的监管来保障消费者的安全，科技创新活动为其全生命周期的监管决策提供了科学基础。从2004年开始FDA 根据医药研发过程中出现的问题制定了一系列创新战略[15]（图1），一方面从顶层搭建激励创新的制度环境，鼓励将最新科技成果运用于研发和监管中；另一方面推动监管科学和智慧监管理念在药品审评中的贯彻与应用，旨在找到保证药物安全有效与促进创新之间的平衡点。

图1 FDA 创新战略

其中，关键路径动议（Critical Path Initiative）主要作用于促进创新型医药产品的研发，旨在通过全社会的共同努力创造能准确判断和预测产品安全性和有效性的工具，确保最新的生物医学基础研究成果能够高效地转化为有效的治疗手段。

在关键路径动议实施取得显著成效的基础上，2010年FDA 发布“推进公共卫生监管科学”（Advancing Regulatory Science for Public Health）的报告，提出了监管科学的基本架构[16]。监管科学提出建立医药产品开发技术策略和评价产品研发、生产以及流通的新审评标准，还提出优化创新型医药产品监管政策。例如，FDA 生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）近年来基于监管科学的发展计划，使用高分辨率分析仪器（核磁共振和质谱）、第二代测序（NGS）、多参数分析和流式细胞仪分选、固定细胞和活细胞的高分辨率微成像等技术来评估基因治疗、血液制品等创新型医药产品[17]。

在监管科学的总体发展框架下，FDA发布了《FDA 2011-2015 战略重点》（2011-2015 Strategic Priorities of United States Food and Drug Administration）以及《FDA 2014-2018 战略重点》（2014-2018 Strategic Priorities of United States Food and Drug Administration），明确了关键领域的应用研究，提高FDA 在创新型医药产品全流程的监管水平。

2016年，《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）的通过为FDA 开展各项大胆的革新提供了重要的依据，此项法案补充了FDA 正在执行的政策，旨在转变医药产品研发和上市审评的方式。FDA 对各项针对新型医药创新产品的监管政策进行整合，形成体系[18]。

FDA 的创新战略发布后，在一定程度上推动了美国创新药的发展，近几年内涌现出数量可观的创新型医药产品，其上市数量一直处于全球领先地位[19]。其中，全球第一个上市的CAR-T 治疗药物tisagenlecleucel 就是典型代表之一，该产品的成功上市具有里程碑式的意义，对细胞和基因治疗领域的研发和产业发展产生了积极的影响。

3 基于全球第一个细胞疗法CAR-T 药物上市历程的案例分析

3.1 tisagenlecleucel 简要介绍

CAR-T 疗法的治疗机制是对T 细胞进行嵌合抗原受体修饰，使其能特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T 细胞对于肿瘤细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规的免疫细胞高，并克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态[20]，其被证明对血液病恶性肿瘤有较好的临床效果[21]，被国际社会公认为肿瘤治疗领域的革命。

2017年8月，FDA通过了诺华公司CAR-T 产品tisagenlecleucel（曾用名：CTL019，商品名：Kymariah） 的生物制品许可申请（Biologics License Application，BLA），批准其上市用于治疗3～25 岁儿童和年轻成年患者复发或难治性急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL），这次评审是全球基因治疗的里程碑事件，该产品成为全球首个基因细胞治疗药物。tisagenlecleucel 由宾夕法尼亚大学和诺华公司联合开发，从2010年开始宾夕法尼亚大学开始I 期临床试验，到2017年最终通过上市申请，仅用了7年的时间（表1）。

表1 tisagenlecleucel 审评节点

3.2 FDA 创新战略在tisagenlecleucel 监管过程中的作用

3.2.1 tisagenlecleucel 的研发阶段

有研究表明，在生物医药行业，行业研发和审评标准的不确定性会降低市场创新的效率，尤其是对于新兴技术产品的创新[22]。促进创新的监管策略往往需要与创新同步发展并出台具体的监管措施，将企业的合规成本降至最低并且减少无用创新的风险。FDA 通常在产品研发早期就与企业及利益相关方沟通合作，制定监管政策。通过与患者、医生和制药企业的持续合作，提前制定相关监管标准，降低了因缺乏研发标准而带来的不合规风险，同时也加速了创新型医药产品的研发进程[23]。

在前期研发阶段，关键路径动议在2006～2010年推出关键路径机遇清单，鼓励社会各界对清单中的问题进行研究，并提供一定的资金支持，表2列出了关键路径动议支持下与细胞基因治疗相关的研究项目，主要涵盖了基因细胞治疗领域临床前研究中预测安全性和有效性的工具及生产过程中评估病毒载体安全性和有效性的方法[24]，这些项目的提前布局和研究为后续FDA 出台细胞治疗相关的标准和指南性文件奠定了基础[25]。

表2 关键路径动议支持下与细胞治疗相关的研究项目

2010年tisagenlecleucel 进入临床研究阶段。FDA 在此期间虽然推出了一系列指导细胞和基因治疗产品研究的行业指南，逐步形成了由法律、法规、管理制度和指南三部分组成的细胞免疫治疗领域法规监管框架（表3），但是缺乏针对CAR-T 产品的特定的指南。为此FDA 建立了针对CAR-T 疗法临床试验安全性的数据库和安全生产数据库，由于CAR-T 临床试验的数量较少，增加了系统性评估的难度，FDA 协同研发者在产品研发阶段整合不同产品的临床数据以更好地理解临床试验设计过程中的剂量等相关问题，利用集体智慧促进CAR-T 产品的开发。

细胞治疗药物除需满足FDA 总体监管要求外，还有一些特殊要求需注意。同FDA 监管的其他产品一样，FDA 对细胞治疗药物的监管同样由法律、法规及技术指导原则三层体系构成，为细胞治疗药物各个环节的相关部门和人员提供了重要的参考。

3.2.2 tisagenlecleucel 的注册审评阶段

（1）特定评审团队的高效科学审评

与FDA 传统注册审评的运作模式不同，tisagenlecleucel 的上市申请由FDA 新设立的肿瘤卓越中心（Oncology Center for Excellence，OCE）进行临床资料的审查，由CBER 下属的组织和先进疗法办公室（OTAT）[26]进行其他方面的审评，最终综合审评结果作出批准决定。OCE 是在《21世纪治愈法案》的支持下成立的，是首个针对特定疾病领域而非产品类型的跨中心机构，其成员均为癌症治疗产品审评和研究领域的专家，该机构的成立依托于评审专家对癌症疾病的深刻认知，有利于促进不同部门间的协同和能力提升，降低了新型创新药物由于审评人员和机构的不专业而带来的风险。

（2）监管科学指导下的快速审评

除了OCE 专业快速的审评外，tisagenlecleucel 在注册审评阶段获得了FDA 的优先审评资格和突破性疗法认定，得到了加速审评激励政策的全覆盖，加速效益明显提高，从I 期临床试验开始到最后获批上市仅用了7年时间（图2）。突破性疗法强调FDA 与申请人进行早期密切的合作，确保试验设计与终点指标选取的合理性，推进有重要临床获益且优于现有治疗方法的药物的研发和审评。而优先审评作用于上市审评阶段，通过缩短重要审评节点用时，实现对审评阶段的加速效应，比标准审评模式节省了4个月的时间[27]。

图2 tisagenlecleucel 特殊审评路线

特殊审评模式一直是FDA 审评审批改革的重点，《21世纪治愈法案》提供5亿美元用于改革药物的审评程序，加速审批。尽管FDA 目前已经有了一些特殊通道，可以满足市场急需药物的快速审批，但是法案要求FDA 进一步整合监管流程，形成完善的审评体系。

3.2.3 tisagenlecleucel 的上市后监管阶段

基于风险获益平衡的原则，FDA 对具有突破性创新的医药产品放宽上市前要求的同时，在上市后附带动态监管、风险控制措施、上市后研究承诺以及药品上市后的撤市、恢复上市等灵活机制[28]。在监管科学的发展框架指导下，FDA于2008年启动“哨点行动”（Sentinel Initiati1e），《FDA 2015-2018年战略重点》中重点提出发展该项计划，建立国家电子监测系统，主动监测上市后数据，整合医疗保险数据系统和电子病历系统进行安全性监测和数据查询与分析，开发新的数据管理方法，提高数据处理分析能力[29]。

106 名接受tisagenlecleucel 治疗的受试者中有78 人（74%）经历过细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。由于在临床试验中显示出的不良反应较为严重，FDA要求诺华公司建立上市后的风险评估和缓解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy,REMS），以确保tisagenlecleucel 上市后给患者带来的益处可以超出CRS 和神经毒性的风险。同时申请人被要求开展上市后研究，该研究是一项多中心、前瞻性、观察性研究，需在5年内招募1500 名受试者，在他们注射tisagenlecleucel 后的3 个月内开始研究，侧重于记录短期毒性和不良反应事件。所有登记的受试者在注射tisagenlecleucel 后将被跟踪15年，接受临床评估和随访。前哨行动通过收集相关信息来监测tisagenlecleucel 的不良反应及长期效果。

4 对构建我国创新型医药产品监管体系的启示

创新医药产品的阶段性发展需求与相应的创新政策环境不相协调，会导致供给和需求的错位，使得政策环境不具备创新活动开展的有利条件，科技创新策源能力不足[30]。全球生命健康领域想要取得进步，离不开政府对于生命科学创新投入的大量公共资金，与一套鼓励产业创新健全完备的政策体系[31]，从中国目前的情况来看，亟需将零散的政策文件整合为协同发力的战略性政策体系，构建起具有整体性、系统性和协同性的制度框架[32]，以应对创新型医药产品对于监管提出的更高要求。

4.1 提早制定创新型医药产品的详细研发和审评标准

CAR-T 细胞疗法兴起之时，我国自主研发紧跟世界。根据clinicaltrial.gov网站统计，截至2022年4月6日，在我国进行的CAR-T 产品临床试验数量是563 项，占全球1114 项临床试验数量的50.54%[33]。2021年，复星凯特和药明巨诺旗下CAR-T 产品相继获国家药品监督管理局批准上市，这意味着我国在细胞治疗领域推动行业前进的外部技术条件已经成熟，审评的各类标准也在配套跟进。从目前细胞治疗领域相关的法律法规情况来看，我国已经重视到了这点，但是同发达国家对比，我国在细胞治疗领域颁布的指南文件多为部门规章和规范性文件，如《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（2019）、《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》（2021）、《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录》（2022）等，层级较低、法律效力较弱，没有上升到法律的层面，约束力不强[34]；并且细胞治疗药物与传统药物的分类不够明确，尚未完全做到差异化管理，风险管理机制仍需健全[35]。

建议我国监管机构对细胞治疗药物进行立法，加大在细胞治疗领域的监管力度和对违法行为的惩处力度，提高对于细胞治疗领域机构和人员的约束力，推进产业向好向快发展；将细胞治疗药物与普通药物分开管理，专门针对细胞治疗领域进行风险管理，创新监管措施，明确监管主体，提高监管效率；针对重点项目全程跟踪，对研发中的关键问题投入资源，重点攻克；牵头建立重点产品的全生命周期的数据库，采集产品安全性、有效性及安全生产等关键数据，降低行业的创新总成本，让监管“跑”在风险前面。

4.2 加大对监管科学的研究和应用

生命科学的前沿科技成果需要现代化的工具和开发手段才能将其转化为创新型医药产品。监管科学是一门新兴学科，其核心目的是将最新的科学研究合理转化为先进的监管标准、工具和方法，以应对日益加速出现的创新挑战。近年来，美国、欧盟、日本等国家和地区均大力发展监管科学体系[36]，我国监管科学的发展起步较晚，体系尚不完善，专业人才较少，为了促进我国监管科学的发展，首先需要加大对理论基础的研究和资源倾斜。美国哈佛大学、杜克大学等高校纷纷设立监管科学专业；马里兰大学和乔治敦大学等高校和研究机构还获得了FDA 的专项资金资助，用于推动学科建设。目前，我国已有清华大学、复旦大学、山东大学、华南理工大学、中国药科大学等多所高校在监管科学学科建设、课程开设等方面做了大量工作[37]。监管科学的发展可以通过设立专项研究基金以进一步促进监管科学相关专业学科和技术的深入发展，围绕如细胞和基因治疗等的监管体系发展开展研究。发展监管科学还需要着力于专职机构的建设，我国尚缺乏专门进行监管科学研究的机构，对监管科学人才的培养造成了阻碍，可以通过国家层面成立专门的研究机构，探索监管科学发展的“中国路径”[38]。

4.3 重视上市后数据收集与利用

创新型医药产品在短期内显示出强大的有效性，但缺乏长期的数据积累，批准上市后的药物警戒作为降低风险的手段至关重要，需要制定特定的临床方案和随访计划，建立相应的药物警戒和风险管理系统。我国不良反应的监测体系建立时间较晚，在信息管理方面可进一步系统化、条目化，参考各项数据质量维度，系统地着手细化信息标准及要求，以改善研究全流程信息监管，并加强监管的可操作性[39]。

在当前新发展形势、新技术应用的背景下，更需要重视上市后数据监测。首先，制定具体的实施细则，明晰报告主体的责任与权利，加大报告的强制性，对违规行为加重处罚，提高监管的威慑力，保证报告的质量；其次，结合国际经验和标准，建立上市后的风险管理和不良事件的补偿机制与制度；此外，还需建立新型的上市后现代化网络监管系统，利用大数据技术主动对上市后数据进行收集和分析，将上市数据转化为判断药品安全性和有效性的实质性证据，提高审评的完整性和严谨性。