Imeglimin治疗2型糖尿病随机对照试验荟萃分析*

赵 东，余 彬△，王茂茹，宁 红

（1.电子科技大学医学院附属绵阳医院·四川省绵阳市中心医院，四川 绵阳 621000；2.四川省绵阳市第三人民医院，四川 绵阳 621000）

2型糖尿病（T2DM）是多种致病因素的产物，包括胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和许多其他导致高血糖症发展的紊乱［1］。目前，作为单一疗法或联合用药的降血糖药物通常无法使T2DM患者的血糖恢复到正常水平，表明需要具有不同作用模式的新疗法［2］。同时，虽然近几年都有许多新的降血糖药物上市，但由于人种不同，这可能导致欧美研发的降血糖药物用于亚洲人群的疗效和安全有差异［3-4］。故由亚洲国家研发的降血糖药物极有可能降低此差异。日本住友制药和法国药企Poxel公司共同研发的新型口服化学制剂Imeglimin已在日本上市［5］。Imeglimin含有四氢三嗪分子，作用于线粒体通过呼吸链复合体Ⅱ的通量，增加三磷酸腺苷合成并减少活性氧的产生［6］。线粒体功能障碍已被证明在T2DM的发展中起着重要的致病作用，且在糖尿病父母的正常、葡萄糖耐受、胰岛素抵抗后代中也得到了证实［7-8］。动物模型研究表明，Imeglimin通过改善葡萄糖诱导的胰岛素分泌、增加β细胞质量、减少肝葡萄糖输出和增加骨骼肌葡萄糖摄取来影响T2DM的病理生理学过程［9-12］。目前，国内尚无Imeglimin的循证评价研究报道，CRABTREE等［13］关于Imeglimin治疗T2DM的Meta分析仅纳入3篇文献，且未进行安全性评价。为此，本研究（PROSPERO，注册号为CRD42022317337）中基于循证医学方法，筛选了更多关于Imeglimin治疗T2DM的临床随机对照试验（RCT），综合评价Imeglimin治疗T2DM的临床疗效和安全性，为该药的临床合理使用提供循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计 算 机 检 索Cochrane Library，PubMed，Embase，Web of Science，OVID，ClinicalTrials.gov及万方、中国知网、维普数据库中关于Imeglimin治疗T2DM的RCT，检索时间为自建库起至2021年9月20日。中文检索词为“Imeglimin”“2型糖尿病”“随机对照”，英文检索词为“Imeglimin”“Type 2 Diabetes Mellitus”“T2DM”“diabetes”“Randomized control trials”“RCT”。采用主题词与自由词相结合的检索策略。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为RCT。研究对象，年龄不低于18岁；由世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病协会（ADA）标准诊断为T2DM；疗程不短于8周［14-15］。干预措施，试验组受试者给予Imeglimin［500/1000/1500 mg，每天2次（bid）］；对照组受试者给予安慰剂或其他降血糖药物。结局指标，主要结局指标包括糖化血红蛋白（HbA1C）、静脉血浆空腹血糖（FPG）和药品不良反应（ADR），次要结局指标包括胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油、严重不良反应、因ADR退出、低血糖、头痛、呕吐、上腹痛及体质量增加。

排除标准：综述、会议、药代动力学、动物研究、评论和病例报告分析；提供的信息不完整或残缺；自身对照试验；无明确的药物剂量；无法获得全文或有效数据大量缺失；联合用药。

1.3 资料提取及质量评价

由2名研究人员根据纳入和排除标准，独立提取数据及评价文献质量，若遇分歧则与第三名评审员讨论协商后解决。数据提取纳入文献、受试者、研究质量、干预措施、结局指标的基本信息。对于结局指标中单位不一致的，需换算为统一单位后再进行分析。用Cochrane系统评价手册的偏倚风险评估工具评价纳入文献的方法学质量［16］，评价内容包括随机序列生成的细节、分配隐藏、盲法是否清楚、结局数据的盲法、结局数据不完整、选择性报告等参数，评价结果分为“高风险（High risk of bias）”“低风险（Low risk of bias）”“不清楚（Unclear）”。符合所有标准的试验标记为低风险，不符合的则标记为高风险，其他信息不足无法做出判断的归类为不清楚。

1.4 统计学处理

采用Cochrane提供的RevMan 5.4软件对纳入数据进行Meta分析［17］。以χ2检验对纳入研究进行异质性检验，若P>0.05且I2<50%，则以固定效应模型分析，并认为各研究结果间无统计学异质性；反之，则采用随机效应模型分析。连续性变量以加权平均差（WMD）为效应量，二分类变量以相对危险度（RR）为效应量，区间估计均采用95%置信区间（95%CI）。P<0.05为差异有统计学意义。通过Stata 14.0软件的Egger检验进行发表偏倚的评估，P>0.05为无发表偏移风险。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索到相关文献194篇，去重并详细筛选后，最终符合纳入的文献共5篇，均为RCT，共929例受试者。发表年限为2012年至2021年；治疗周期为8～24周；试验组均单独给予Imeglimin（I，500/1000/1500 mg，bid），对照组均给予安慰剂。其中，3项［18-20］为双臂对照研究，1项［21］为四臂对照研究，1项［22］为三臂对照研究。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of study screening

2.2 文献质量评价结果

5项RCT均描述了详细的随机序列生成方法，并采用 双 盲 法。其 中，2项RCT［18，21］数 据 完 整，3项RCT［19-20，22］有部分数据缺失，1项RCT［22］仅有安全性指标的相关数据；5项RCT中的分配隐藏和选择性报告均不清楚。文献质量评价的详细结果见图2和图3。

图2 纳入文献偏倚风险质量评估Fig.2 Bias risk assessment of quality of included studies

图3 纳入文献偏倚风险Fig.3 Bias risk of included studies

2.3 Meta分析结果

HbA1C：4项RCT［18-21］报道。由于试验组给药剂量不同，故采用不同剂量间的亚组分析。结果显示，与对照组比较，试验组能显著降低受试者的HbA1C［WMD=-0.98，95%CI（-1.26，-0.69），P<0.00001］，见图4。由于异质性较大，研究人员也对HbA1C进行了敏感性分析，但无论剔除哪一篇RCT，其异质性均未有太大改变，结局指标仍具有统计学差异。

图4 受试者HbA1C变化的Meta分析森林图Fig.4 Meta-analysis forest map of HbA1c changes of subjects

FPG：4项RCT［18-21］报道。由于试验组给药剂量不同，故采用不同剂量间的亚组分析。结果显示，与对照组比较，试验组能显著降低受试者的FPG［WMD=-1.48，95%CI（-2.02，-0.94），P<0.00001］，结果见图5。但由于异质性较大，研究者也对FPG进行了敏感性分析，但无论剔除哪篇RCT，其异质性均无太大改变，结局指标仍有统计学差异。

图5 受试者FPG变化的Meta分析森林图Fig.5 Meta-analysis forest map of FPG changes of subjects

HOMA-IR和HOMA-β：3项RCT［18，20-21］报道HOMA-IR，2项RCT［18，21］报道HOMA-β。与对照组比较，试验组在降低HOMA-IR［WMD=0.27，95%CI（-0.04，0.59），P=0.09］方面差异无统计学意义；但能显著降低受试者的HOMA-β［WMD=14.95，95%CI（12.31，17.59），P<0.0001］，可能会导致患者胰岛β细胞功能减弱。结果见表2。

LDL-C、HDL-C和三酰甘油：2项RCT［18，21］报道。与对照组比较，试验组在降低LDL-C方面［WMD=0.05，95%CI（-0.04，0.13），P=0.28］差异无统计学意义，但能显著降低受试者的HDL-C［WMD=-0.12，95%CI（-0.15，-0.10），P<0.0001］和三酰甘油［WMD=-0.07，95%CI（-0.12，-0.03），P=0.001］。结果见表2。

表2 其他指标的Meta分析结果Tab.2 Results of Meta-analysis of other indexes

ADR：5项RCT［18-22］报道。两组ADR、严重ADR、头痛、上腹痛和体质量增加发生率比较，差异均无统计学 意义（P>0.05）；但试验组患者因ADR退出、低血糖和呕吐发生率均显著高于对照组（P<0.05）。结果见表2。

2.4 发表偏倚风险评估

采用Egger检验分别对HbA1C和FPG进行发表偏倚风险评估（P=0.463，0.313>0.05），提示发表偏倚风险较低。

3 讨论

T2DM是由于胰岛素分泌和敏感性降低而导致的慢性高血糖状态［23-24］。全球糖尿病患者估计超过4亿，预计到2045年将增至6.29亿［25］。因此，糖尿病治疗仍是全球关注的热点卫生话题。对T2DM患者需基于HbA1C和FPG进行适当的血糖控制，以预防视网膜病、肾病和神经病等并发症，故对于降血糖药物的选择极为重要［26-27］。当前，ADA和 欧洲糖尿病研究协 会（EASD）推荐二甲双胍为大多数T2DM患者的首选药物［28］。但长期二甲双胍治疗后可能发生继发性失败，若血糖控制不佳，ADA和EASD也建议将二甲双胍和其他降血糖药联合使用进行双重治疗［29-30］。目前，T2DM的治疗药物包括磺脲类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）、胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1ra）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、胰岛素等，但都有一定局限性。因此，还需继续探寻和研发新作用机制、新作用靶点、疗效好和安全性高的降血糖药物。

Imeglimin是以线粒体为靶点的新型口服降血糖药物，有可能用作单一疗法或与其他降血糖药物联用，并有望改善先前疗法失败或禁忌的治疗过程［31］。本研究中，Imeglimin在降低受试者HbA1C和FBG方面均优于对照组，这与CRABTREE等［13］的研究结果一致，故对于HbA1C和FPG控制欠佳的患者，Imeglimin能有效对其血糖进行控制。虽然HbA1C和FPG在进行Meta分析时都存在异质性差异较大的问题，本研究中对其进行了敏感性检验，结局指标仍有统计学意义。同时，Imeglimin也能降低受试者的HOMA-β，需注意可能存在自身胰岛β细胞功能的降低，但由于此指标纳入文献较少，该结果还需进一步验证。另外，Imeglimin还可改善受试者三酰甘油水平，结合SAKAMOTO等［32］和CHEN等［33］的研究可知，三酰甘油的降低对心血管具有潜在保护作用，故Imeglimin还有其他的潜在重要价值。有趣的是，Imeglimin并不会对受试者的LDL-C和HOMA-IR产生影响，故患者不必为此担忧，这与本研究结果较相似。在安全性方面，Imeglimin的ADR发生率和严重ADR发生率与对照组相似。但需警惕的是，Imeglimin的使用可能会产生低血糖症状。在药物产生的神经系统疾病方面，Imeglimin也不会提高受试者头痛、上腹痛、体质量增加的发生率，但受试者会出现呕吐，多数患者均可耐受。纳入的RCT中，并未报道服药后受试者出现肿瘤的情况。在DUBOURG等［21］的研究中，使用Imeglimin 1500 mg时、报道了1例受试者死亡，但其余纳入RCT并未报道用药后出现死亡的情况，故未进行统计与分析。因此，对于Imeglimin 1500 mg的安全性如何，本团队也将在后续研究中进行进一步分析。

研究纳入的文献均为RCT，且无发表风险偏倚，文献质量均较高。但本研究也存在局限性：1）纳入文献较少，基本信息齐性较差，且缺乏阳性药物的对照研究，客观上增加了异质性风险；2）各RCT的疗程不一致，8周 的1项，12周 的2项，24周的2项；3）所纳 入 的PIRAGS等［22］研究仅有安全性指标的数据，缺乏有效性指标的数据。4）纳入RCT中，有部分短随访Ⅰ～Ⅱ期临床试验，总样本量小，随访时间也较短，临床指导意义和价值较小。

综上所述，Imeglimin治疗T2DM的疗效佳，安全性较好，但服药期间需警惕低血糖的发生。由于纳入RCT数量较少，还需更多高质量和大样本的RCT进一步评估，为T2DM的临床治疗提供理论依据和有效指导。