我国附条件批准上市抗肿瘤药物探讨*

宋茵茵，徐文峰，胡 欣，金鹏飞△

（1.北京医院药学部·国家老年医学中心·中国医学科学院老年医学研究院·北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室<北京医院>，北京 100730；2.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京 100191）

药品附条件批准上市是指针对具有突出临床价值的急需药品，已有临床研究数据，虽尚未满足常规上市注册的全部要求，但药物临床试验已有数据证实疗效，并能预测其临床价值，为满足临床和患者的医疗急需，在规定申请人必须履行特定条件的情况下，基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。目前，中国支持治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品（如抗肿瘤药物等）、公共卫生方面急需药品及应对重大突发公共卫生事件急需疫苗等药品的附条件批准［1］。附条件批准、突破性治疗药物、优先审评审批及特别审批程序共同组成了我国药品加快上市注册程序的4种批准通道［2］，上述通道既满足了医疗急需，又为研发机构提供了在市场竞争中获得领先优势的契机，可促进以临床价值为导向的药品研发、新药上市和行业创新。《全国第三次死因回顾抽样调查报告》显示，我国恶性肿瘤是第二死亡原因，仅次于脑血管疾病，且两者死亡率十分接近。2015年，我国约有392.9万例新发恶性肿瘤患者，年龄标准化发病率和死亡率分别为每10万人口186.39和105.84［3］。由于肿瘤疾病的特殊性，评估抗肿瘤药物有效性和安全性的临床研究也具有一定的复杂性和长期性。抗肿瘤药物上市的常规批准程序耗时长、成本高，但患者的生存期较短，对抗肿瘤药物的治疗等待期有限。附条件批准程序有助于抗肿瘤药物的快速上市，使通过获益风险评估的抗肿瘤药物提前用于临床急需患者，从而提高抗肿瘤药物的可及性。我国自附条件批准程序落地实施以来，已有多种抗肿瘤药物获批上市。本研究中收集了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已公开的附条件批准上市抗肿瘤药物上市技术审评报告，梳理了药品监管机构公开的药品审评信息，总结了国内抗肿瘤药物附条件批准上市品种和所附条件，为抗肿瘤药物的审批和合理用药提供参考。现报道如下。

1 我国附条件批准相关制度依据和技术要求

1.1 有条件批准

2016年2月发布的《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》（已废止）提出，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病，以及解决临床需求具有重大意义的新药，若根据早期临床试验数据，可合理预测或判断其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势，允许在完成Ⅲ期确证性临床试验前有条件批准上市［4］。首次在我国引入药品不完全批准上市这一概念。

1.2 附条件批准

2017年10月发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出，加快临床急需药品医疗器械的审评审批。对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病及公共卫生方面等急需的药品、医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市［5］。这是我国首次使用“附条件批准”来表示药品医疗器械的不完全批准上市。

2019年修订并实施的《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》首次在法律法规层面明确了“附条件批准”，即：“对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。”［2］

2020年1月修订并于7月实施的《药品注册管理办法》中，对附条件批准程序的适用范围、申请程序、上市后要求及终止程序进行了详细规定［6］。后续发布的《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》进一步明确了药品附条件批准上市申请审评审批的工作程序［7］和附条件批准上市的具体技术要求［1］。上述法规制度、工作程序和技术要求共同构成了我国的药品附条件批准上市程序，为加快我国符合特定条件的临床急需药品批准上市提供了强有力的制度和技术支持。详见表1。

2 国内抗肿瘤药物附条件批准上市现状

截至2022年2月，CDE已公开15个抗肿瘤药物、涉及19个适应证的附条件批准上市审评信息（表2至表16），所有药品的技术审评报告均注明需要在上市后继续完善临床研究方面的内容，主要集中在开展上市后临床研究和严格执行上市后风险管理计划等方面。其中，药品上市后风险管理计划的安全性监测和风险控制指标包括前期临床或非临床数据提示的重要的已识别风险、重要的潜在风险，以及特殊人群用药的安全性、药物相互作用信息等尚无相关数据提示的重要的缺失信息。不同抗肿瘤药物的指标选择不同，取决于药物本身复杂的风险机制。如奥布替尼重要的已识别风险主要指出血风险，重要的潜在风险包括血细胞减少症、感染、心律失常、高血压等，重要的缺失信息包括不同特殊人群安全性、药物相互作用信息等；替雷利珠单抗重要的已识别风险包括溶血性输血反应、输液相关反应和免疫相关事件，重要的潜在风险包括迄今未报告的其他自身免疫类疾病和对发育中婴儿的影响（胚胎-胎儿毒性），重要的缺失信息主要指不同特殊人群的安全性信息。此外，少数药品的药学研究信息也需上市后补充完善。如西达帕胺需结合生产经验，制订固体分散体的粒度及粒度分布标准，以保证制剂的含量均匀度；此外，相对于5 mg的规格，确定的临床用量为每次30 mg，建议后续结合临床治疗经验的积累，设计和开发更方便的临床用药规格。阿美替尼的商业生产如需放大批量，应注意开展相应的验证研究，必要时应针对生产规模放大提出补充申请等。

表1 我国药品附条件批准上市相关制度文件与内容Tab.1 Documents and content of relevant systems of conditional approval for marketing of drugs in China

表2 西达本胺片：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.2 Chidamide Tablets：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表16 达雷妥尤单抗注射液：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.16 Daratumumab Injection：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表3 马来酸吡咯替尼片：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.3 Pyrotinib Maleate Tablets：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表4 安罗替尼胶囊：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.4 Anlotinib Capsules：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表5 泽布替尼胶囊：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.5 Zanubrutinib Capsules：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表6 奥布替尼片：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.6 Orelabrutinib Tablets：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表7 甲磺酸阿美替尼片：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.7 Almonertinib Mesilate Tablets：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表8 氟唑帕利胶囊：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.8 Fluzoparib Capsules：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表9 甲苯磺酸尼拉帕利胶囊：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.9 Niraparib Tosilate Capsules：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表10 替雷利珠单抗注射液：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.10 Tislelizumab Injection：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表11 特瑞普利单抗注射液：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.11 Toripalimab Injection：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表12 信迪利单抗注射液：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.12 Sintilimab Injection：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表13 注射用卡瑞利珠单抗：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.13 Camrelizumab for Injection：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表14 普拉曲沙注射液：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.14 Pralatrexate Injection：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

表15 帕米帕利胶囊：CDE附条件批准上市审评审批信息Tab.15 Pamiparib Capsules：review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

3 讨论

附条件批准上市药品的药学、药理毒理学要求与常规批准上市药品相同，与常规批准上市药品的主要区别为可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据批准上市。根据《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》中的技术要求，附条件批准上市后要求应至少包括上市后临床研究计划、研究完成日期、最终临床研究报告提交日期、上市后风险管理计划等内容，申请人应承诺按时完成所有的临床试验［1］。

抗肿瘤药物的附条件批准上市一般是基于以治疗作用探索而非治疗作用确证为目的的Ⅱ期临床试验结果。相比于完全批准上市的药品，其终点数据尚未获得，临床数据链尚不完善，有效性和安全性仍需意义更明确的证据支持。有效性评价方面，肿瘤作为一种特殊的慢性疾病，其治疗目标为控制疾病进展、改善生活质量或延长生存时间。其中，延长总生存期是肿瘤治疗的终极目标［8］。附条件批准基于的早期临床研究往往人群暴露量小，且采用具有不确定性的替代终点指标，因此，即使研究取得了阳性结果，其证据等级一般较低，有效性结果稳健性有限，仍不能完全确证抗肿瘤药物在患者中应用的真实疗效。安全性评价方面，由于抗肿瘤药物的特殊性，其自身不良反应风险一般高于非抗肿瘤药物。受限于早期临床研究周期短、人群暴露量小等，部分不良反应尤其是长期安全性相关的不良反应未能及时发现和报告。因此，对于能为临床带来显著获益的抗肿瘤药物，尽管附条件批准上市程序极大地缩短了其从药品研发到批准上市的时间间隔，提高了药品的可及性，但同时也给临床用药带来了一定挑战。需要申请人开展设计更严谨、结局更具临床价值的上市后临床研究（如Ⅲ期确证性随机对照试验），证实抗肿瘤药物给患者带来的长期临床获益和长期安全性结果，以完善临床数据链。此外，从保证患者用药安全的角度考虑，也需要申请人制订完备的上市后风险管理计划，明确已存在或已识别的风险及潜在风险，并按该计划加强药品上市后安全性监测和风险控制。

本研究中通过整理CDE公开的抗肿瘤药物的上市审评信息发现，对于上述附条件批准上市的抗肿瘤药物，其上市所附条件均涉及上市后临床研究计划和上市后风险管理计划，其中上市后临床研究的具体要求结合其特点略有不同。申请人需提交确定的研究计划和方案，并开展新的临床试验，或继续按计划完成正在进行的临床试验。这些临床试验通常是以确认预期的临床获益为目的的上市后确证性临床试验，可为药品上市的完全批准提供充足证据。此外，对于某些抗肿瘤药物，附条件批准也要求申请人上市后开展在特殊人群中的药代动力学和用法用量研究、物质平衡研究、最佳剂量探索研究、药物-药物相互作用研究、食物对生物利用度的影响研究等。对于上市后风险管理，申请人需提交相对完善的上市后风险管理计划，并在上市后严格执行该计划，定期递交关于临床试验中的安全性和上市后使用中的安全性的药品安全性更新报告。但多数抗肿瘤药物附条件批准所附条件中未明确上市后研究完成日期和最终临床研究报告提交日期，仅要求按年度报告临床研究进展，并在研究完成后及时提交完整的总结报告。仅氟唑帕利胶囊、替雷利珠单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗、帕米帕利胶囊等少数药物明确上市后研究完成的期限，即批准上市后3年内或5年内完成研究，并以补充申请形式递交完整的研究总结报告，以支持完全批准。

近年来，随着一系列法规制度、工作程序和技术要求的发布与实施，我国药品附条件批准程序逐渐完善。经多年实践，我国附条件批准程序取得了一定成效，积累了一定经验，目前已有多个抗肿瘤药物通过附条件批准上市。我国附条件批准上市制度与国际基本接轨［9-10］，但参考国外附条件批准上市程序，仍可完善相应的实施细则，提出更明确、更具体的技术要求，如根据附条件批准上市药物的不同属性，对上市后临床研究计划及上市后风险管理计划的具体内容给出明确建议，为我国抗肿瘤药物附条件批准程序更好地开展提供参考。此外，在技术审评方面，仍需要一些通用、规范的技术指南或共识支持附条件批准上市的技术审评，并引导药品研发企业正确认识附条件批准的制度要求和具体内涵，重视附条件批准上市的上市后要求，从而保障我国抗肿瘤药物附条件批准上市程序的规范实施，促进其健康、长远和科学发展，进而有利于更好地解决临床用药的急需问题，保障肿瘤患者用药的可及性。