Q开关1 064 nm激光联合氨甲环酸对黄褐斑的治疗效果及对血清相关因子的影响

黄谢梅，吴满平，沈新剑

黄褐斑是一种好发于中青年女性，受遗传、紫外线照射、妊娠和激素水平变化等多种因素影响的发病机制复杂且治疗困难的慢性获得性色素增多性疾病[1]。尽管黄褐斑对身体健康的影响并不大，但因其病变部位在颜面处，影响面部美观而常常造成患者较大的心理和精神负担，故安全有效的黄褐斑治疗手段对提高患者治疗效果、满意度和生活质量均具有重要意义。近年来，医学激光技术广泛应用在皮肤病的治疗中，其中发现Q开关1 064 nm激光对黄褐斑的治疗效果良好[2]。氨甲环酸是一种由日本学者发现，能够抑制黑色素生成的药物[3]。本研究从尽可能降低不良反应，缩短治疗周期，减轻皮损面积和减少复发的角度，着手探讨Q开关1064nm激光联合氨甲环酸对黄褐斑的治疗效果；从黄褐斑发生机制涉及性激素水平变化和氧化应激炎症反应的角度分析治疗前后黄褐斑患者血清性激素雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）、促黑素细胞激素（MSH）、环氧化酶-2（COX-2）及核因子E2相关因子（Nrf2）的变化，以期为黄褐斑的治疗和机制研究提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年6月至2021年6月在浙江省桐乡市皮肤病防治院接受Q开关1 064 nm激光联合氨甲环酸治疗的黄褐斑患者80例为观察组，女79例，男1例；平均年龄（35.5±6.5）岁；平均病程（6.05±1.70）年。另选取80例仅接受Q开关1064nm激光治疗的黄褐斑患者为对照组，女78例，男2例；平均 年 龄（36.1±6.4）岁；平 均 病 程（5.91±1.73）年。两组一般资料差异无统计学意义（＞0.05）。纳入标准：（1）黄褐斑诊断参照2021年制定的《中国黄褐斑诊疗专家共识》[4]中的相关标准；（2）年龄＞18岁；（3）患者自愿参加研究，依从性良好，能够积极配合治疗。排除标准：（1）凝血功能异常；（2）有皮肤癌和对光敏感；（3）其他疾病诱发的色素沉着相关疾病；（4）近期有各种急、慢性炎症疾病；（5）肝、肾、心脏功能严重不全；（6）妊娠或哺乳期者。

1.2 治疗方法 对照组采用美国赛诺秀Medlite C6调Q激光治疗仪进行低能量开关1 064 nm激光治疗，治疗波长为1 064 nm，能量密度为2 J/cm2，光斑直径为8 mm，频率为5 Hz。具体操作如下：患者于治疗前建档并完成拍照存档，清洁面部，医生和患者均佩戴好激光防护眼镜，根据患者肤质、敏感度和肤色等调控激光治疗能量密度，激光输出端垂直对准治疗部位皮肤表面（距离约1 cm），先在患者耳前区皮肤处进行治疗测试，来回匀速反复扫射3次，照射部位出现皮肤轻度泛红为准，确定好能量密度后，开始纵横往返大面积匀速扫射治疗2～3次，后辅以胶原蛋白面膜冰敷30 min，嘱患者治疗期间勿用力搓揉皮肤、防晒和禁用化妆品，每周治疗1次，连续治疗8周后，改成每2周治疗1次，连续治疗12周。观察组在对照组基础上加用氨甲环酸片（上海信谊万象药业股份有限公司，规格：0.25 g，国药准字号：H31020040），口服0.5 mg/次，2次/d，连续治疗3个月为1疗程，女性患者月经期间停服。

1.3 观察指标（1）面部修改版黄褐斑皮损面积和严重程度指数（mMASI）评分：根据黄褐斑皮肤损伤面积、色斑深度和均匀性进行评定。A代表皮肤损伤面积：正常为0分，皮肤损伤面积＜10%为1分，10%≤皮肤损伤面积＜29%为2分，30%≤皮肤损伤面积＜49%为3分，50%≤皮肤损伤面积＜69%为4分，70%≤皮肤损伤面积＜89%为5分，皮肤损伤面积≥90%为6分；D代表色斑深度，H代表均匀性：无为0分，轻微为1分，中度为2分，明显为3分，最大限度为4分；F代表前额部，MR代表右面颊，ML代表左面颊，C代表下颌部，mMASI=F[0.3A（D+H）]+MR[0.3A（D+H）]+ML[0.3A（D+H）]+C[0.1A（D+H）]。（2）治疗效果判定[5]：mMASI评分下降≥80%为基本治愈；50%≤mMASI评分下降百分率＜80%为显效；10%≤mMASI评分下降百分率＜50%为好转；mMASI评分下降百分率＜10%为无效。mMASI评分下降百分率=（治疗前mMASI－治 疗 后mMASI）/治 疗 前mMASI×100%；总有效率=（基本治愈+显效）/总例数×100%。（3）血清相关因子检测：分别于治疗前和治疗后空腹抽取静脉血进行离心后分离上清，置于无菌EP管中于－80℃冰箱冻存，后统一进行E2、LH、FSH、MSH、COX-2和Nrf2检测。E2、LH和FSH检测采用化学发光法，仪器和试剂均购自美国雅培股份有限公司；MSH、COX-2和Nrf2检测酶联免疫吸附试验（ELISA）法，MSH试剂盒购自罗氏诊断产品（上海）有限公司，COX-2和Nrf2检测试剂盒采购于上海梵态生物科技有限公司，配套酶标仪为美国Bio-Bad全自动酶标仪，检测波长450nm。

1.4 统计方法 采用SPSS 26.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用 检验；计数资料采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后mMASI评分比较观察组治疗后mMASI评分低于对照组（＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后mMASI评分比较 分

2.2 两组治疗效果比较 观察组治疗总有效率高于对照组（2=8.318，＜0.05），见表2。

表2 两组治疗效果比较 例（%）

2.3 两组治疗前后血清相关因子比较两组治疗后血清E2、LH、FSH、MSH、COX-2和Nrf2水平差异均有统计学意义（均＜0.05），见表3～4。

表3 两组治疗前后E2、LH和FSH水平比较

表4 两组治疗前后MSH、COX-2和Nrf2水平比较

3 讨论

表皮基底层和真皮浅层黑色素颗粒增加是黄褐斑发生的组织病理学特征，导致这一特征出现的主要发病机制为位于表皮基底层，能够防止紫外线、药物和辐射等皮肤损害因素并延缓皮肤光老化进程的黑素细胞发生功能亢进，使得黑素分泌增加，故抑制黑素细胞的功能亢进来降低黑素分泌和加速黑素降解成为了黄褐斑治疗的基本原理[6]。临床常用的药物治疗方法为0.01%氟轻松乳膏、4%氢醌乳膏联合0.5%维A酸乳膏的三联疗法，但因接触性皮炎、皮肤萎缩和致癌等多种不良反应的存在而影响了治疗依从性。

Q开关1 064 nm激光能够通过选择性光热作用将摄入病变组织的激光能量吸收转化成为热能，使得黑素细胞在高能量状态下发生快速膨胀而被粉碎，随后被巨噬细胞吞噬清除，黑素代谢加速，但可以做到对正常组织的损伤短暂而轻微，甚至不损伤，故成为了黄褐斑治疗的临床选择[7]。近年来研究发现，作为纤维蛋白溶解抑制剂的氨甲环酸能够在低水平药物浓度情况下拮抗酪氨酸作用抑制黑素的形成，另外其还可以通过稳定脂褐素代谢，抑制黄褐斑皮损部位的血管增生而抑制黑素形成[8]。因此，Q开关1064 nm激光联合氨甲环酸极有可能通过加速黑素代谢和抑制黑素形成的双重作用来有效治疗黄褐斑。mMASI评分是可用于黄褐斑皮损面积和严重程度的评估工具。本研究发现，两组治疗后mMASI评分均较治疗前降低，但观察组评分降低更明显，且观察组治疗总有效率高于对照组（均＜0.05）。

有研究显示，源自垂体的LH和FSH以及卵巢的E2激素在黄褐斑患者血清中的水平明显高于正常人，提示黄褐斑的发生与性激素水平关系密切[9]。顾汉江等[10]综述了垂体中叶分泌的MSH能够激活环磷酸腺苷（cAMP）这一第二信号使者，进而激活蛋白激酶A（PKA）使得酪氨酸酶的表达呈上调状态，促进黑色素分泌增加，可导致黄褐斑的形成或病情加重。李燕红等[11]通过构建黄褐斑模拟小鼠的研究发现，在黄褐斑模拟小鼠的皮肤和肝脏组织中组蛋白乙酰化酶P300（p300 HAT）、COX-2 RNA和蛋白表达量明显升高，Nrf2 RNA和蛋白表达量明显降低，使用加味当归芍药散治疗后，小鼠皮肤和肝脏组织中p300 HAT、COX-2 RNA和蛋白表达量明显降低，Nrf2 RNA和蛋白表达量明显升高，而COX-2和Nrf2是反应机体氧化应激炎症水平的有效生物学标志物。这表明黄褐斑的发生过程中存在氧化应激炎症反应，机制可能与通过p300 HAT/COX-2信号通路来调控Nrf2 RNA的表达有关。本研究发现两组治疗后血清E2、LH、FSH、MSH和COX-2均较治疗前降低，Nrf2水平较治疗前升高，但观察组水平变化更明显。这表明Q开关1 064 nm激光联合氨甲环酸能够有效改善患者的氧化应激水平，具有临床联合应用价值。