国产硼替佐米对多发性骨髓瘤患者的疗效及对血清sFLC、LDH和ALB的影响

卢洁，王宏强，陆风雁

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性肿瘤，发病隐匿，临床确诊时大多已发展至晚期，常合并继发性器官功能衰竭，严重威胁患者的生命健康[1-2]。既往临床采用常规化疗治疗MM，虽能在一定程度控制患者病情，但中位生存期较低，预后较差[3]。硼替佐米是一种新型蛋白酶抑制剂，可通过不同通路发挥抗肿瘤作用，在2003年被美国食品及药物管理局（FDA）批准用于MM治疗，2008年被FDA批准用于MM广谱适应证治疗，且获得了较好的临床疗效。但进口硼替佐米价格昂贵，成本较高，限制了其应用范围。为此，国内诸多医药企业开展硼替佐米仿制药品的研发，其目的为保证临床疗效的基础上节省医疗费用。血清游离轻链（sFLC）、乳酸脱氢酶（LDH）和白蛋白（ALB）与MM患者病情发展密切相关[4-5]。本研究通过检测国产硼替佐米、原研硼替佐米对MM患者血清sFLC、LDH和ALB表达的影响，进一步了解国产硼替佐米对MM的疗效及对预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年10月浙江省舟山医院收治的60例MM患者，均符合MM诊断标准[6]；排除合并心肝肾等重要器官衰竭者，伴有其他血液系统及免疫系统疾病者，对本研究药物过敏或不耐受者，不愿意配合治疗及中途退出研究者。按随机数字表法分为对照组（=30）和观察组（=30）。两组一般资料差异无统计学意义（＞0.05），见表1。本研究经院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 所有患者采用硼替佐米、沙利度胺联合地塞米松（BTD）/硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松（PCD）化疗方案，于治疗第1、2、4、5、8、9、11、12天分别给予静脉滴注地塞米松（广州白云山天心制药股份有限公司，国药准字H44022091，规格：1 ml∶5 mg）20 mg；口服沙利度胺片（常州制药厂有限公司，国药准字H32026130，规格：50 mg）100 mg/d或治疗第1、4、8、11天静脉滴注环磷酰胺（德国Baxter Oncology GmbH，国药准字H20160467，规格：0.2 g）。观察组于治疗第1、4、8、11天皮下注射国产硼替佐米（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20173306，规格：1.0 mg）1.3 mg/m2，28 d为1疗程，共治疗4个疗程。对照组用原研硼替佐米（意大利BSP Pharmaceuticals SRL，国药准字J20171067，规格：3.5 g），用法用量与观察组一致。

1.3 观察指标（1）临床疗效评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），临床受益率（CBR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%，客观缓解 率（ORR）=（CR+PR）例 数/总 例数×100%。（2）于治疗前及治疗第4个疗程后，收集两组患者外周血3 ml，采用免疫比浊法检测游离轻链sFLC-、sFLC-水平，并计算sFLC-/值；采用化学发光法检测LDH水平；采用酶联免疫吸附法检测ALB水平。（3）观察治疗期间恶心呕吐、腹泻、便秘、皮疹、肺部感染、带状疹、周围神经病变等发生情况。

1.4 统计方法 使用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，计数资料比较采用2检验；计量资料采用均数±标准差表示，两组比较采用独立样本 检验，治疗前后比较采用配对样本 检验。＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组CBR、ORR稍高于对照组，但差异均无统计学意义（2=0.185、0.800，均＞0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较 例（%）

2.2 两组血清sFLC表达水平比较 治疗前，两组sFLC-、sFLC-、sFLC-/水平差异均无统计学意义（均＞0.05）；治疗后，两组sFLC-、sFLC-、sFLC-/水平均较治疗前降低（均＜0.05），但两组间差异均无统计学意义（均＞0.05），见表3。

表3 两组血清sFLC表达水平比较

2.3 两组血清LDH和ALB表达水平比较 治疗前，两组LDH和ALB表达水平差异均无统计学意义（均＞0.05）；治疗后，两组LDH表达水平均较治疗前降低，ALB表达水平较治疗前升高（均＜0.05），但两组间差异无统计学意义（均＞0.05），见表4。

表4 两组血清LDH和ALB表达水平比较

2.4 两组安全性比较 两组恶心呕吐、腹泻、便秘、皮疹、肺部感染、带状疱疹、周围神经病变发生率差异均无统计学意义（均＞0.05），见表5。

表5 两组安全性比较 例（%）

3 讨论

MM多发于老年患者，且近年来发病率呈上升趋势[7]。老年群体具有机体免疫力低、化疗耐受性差等特点。Gulla等[8]研究显示，硼替佐米可诱导MM细胞凋亡，揭示了该药物对MM患者抗肿瘤相关免疫反应的机制。Laubach等[9]采用硼替佐米联合地塞米松治疗复发性MM，结果显示该疗法在患者中具有良好的耐受性，同时患者可获得稳定的生存期。这提示硼替佐米对提高MM临床疗效，改善患者预后有着积极意义。

硼替佐米是一种双肽基硼酸盐类似物，据黄源等[10]研究显示，其可通过对蛋白酶活性位点的苏氨酸选择性结合，可逆性抑制位于蛋白酶体26S亚基中的糜蛋白酶、胰蛋白酶活性，以减少细胞核因子-B（NF-B）的抑制因子的降解，达到抑制NF-B活性的作用，进而抑制细胞增值相关基因表达，降低白细胞介素-6、C-反应蛋白等因子表达，最终抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。谢佳等[11]分别采用国产硼替佐米、原研硼替佐米治疗MM患者，国产组总反应率达81.82%，原研组总反应率达77.78%，两者对MM患者的临床疗效相当。蔡惠丽等[12]研究显示，国产组神经毒性作用为6.67%，原研组神经毒性作用达28.57%，但组间差异无统计学意义，治疗安全性的影响相当。本研究结果显示，观察组CBR、ORR稍高于对照组，但差异无统计学意义（均＞0.05）；治疗后，两组sFLC-、sFLC-、sFLC-/、LDH表达水平均较治疗前降低，ALB表达水平较治疗前升高，但组间差异无统计学。这说明国产硼替佐米与原研硼替佐米治疗MM均能够有效改善血清sFLC、LDH和ALB水平，提高临床疗效，两者疗效相当。

综上所述，国产硼替佐米与原研硼替佐米在MM治疗中效果相当，均能有效控制病情进展，改善患者预后，且用药后安全性相当，为日后应用国产硼替佐米治疗提供参考。