原发性结直肠恶性淋巴瘤的临床诊疗现状

周继点，辛诚，洪永刚，张卫，郝立强

海军军医大学附属长海医院肛肠外科 上海 200433

胃肠道是恶性淋巴瘤结外病变最常见的部位之一[1]，胃肠道恶性淋巴瘤的发病率为1%～4%[2]，而原发性结直肠恶性淋巴瘤（primary colorectal malignant lymphoma，PCML）占胃肠道恶性淋巴瘤的10%～20%[3]，占结直肠恶性肿瘤的0.2%～0.6%[4]。PCML早期多缺乏典型的临床症状和阳性体征，大部分患者行结肠镜检查时无明显的肠腔病变，且穿刺活检阳性率较低，往往依靠术后病理检查或者疾病发展至出现明显临床症状时方能确诊，导致延误最佳治疗时机，影响患者的预后。本文结合文献就PCML的临床诊疗现状进行综述，以期为提高PCML的诊断率、规范PCML的诊疗提供参考依据。

1 PCML的定义及病因

PCML是指原发于结直肠的结外恶性淋巴瘤，病变可以累及任意肠段，以回盲部的发病比例最高，常累及升结肠[2]。不同类型的PCML患者的性别比例及发病年龄差异较大，但总体来讲呈现出男性发病率高于女性，男女比例约为2:1，发病年龄以中老年年龄段为主[5]。

PCML的发病原因尚未明确，可能与下列因素有关：（1）染色体异常，90%以上的PCML可以检测到染色体异常，如MALT型淋巴瘤被检测到免疫球蛋白基因重排t（11； 18）（q21； q21）， t（1； 14）（p22；q32），t（11；18）（q21；q21）[6]；滤泡型淋巴瘤大部分发生t（14；18）（q32；q21）易位[7]。相关研究也发现p53基因的突变可导致黏膜相关淋巴瘤的发展[8]，而bcl-2基因的稳定表达对黏膜相关淋巴瘤的良好预后有正向作用[9]。（2）病毒感染，病毒感染导致相关正常细胞受到刺激，进而增殖、转化，最终成为肿瘤细胞，该过程可能与癌基因或者肿瘤抑制蛋白相关，从而诱发相应的疾病，如EB病毒感染可能与淋巴瘤发生发展有关[10-11]。（3）理化因素，长期受到辐射或短时间内受到大剂量辐射以及长期接触烷化剂、芳香胺类化合物可能增加PCML的发生率[12]。

2 PCML的临床表现及临床分期

PCML早期临床表现不明显，随着疾病的发展，患者可出现腹胀、腹痛、消瘦、腹部包块、肠梗阻、食欲下降、腹泻、血便、乏力、发热、头晕、贫血等非特异性临床表现。肠穿孔是PCML罕见的并发症，可引起弥漫性腹膜炎、感染性休克等危及生命的后果，严重影响患者的预后。目前有学者认为，自发性肠穿孔多发生于正在接受化疗的患者[2,13-15]。

PCML的临床分期标准主要参考胃肠道淋巴瘤分期标准。目前胃肠道淋巴瘤采用的临床分期标准主要有三种，即Ann Arbor标准、基于肿瘤TNM分期的巴黎分期标准（表1）[16]和适用于消化道淋巴瘤的Lugano临床分期（表2）[17]。

表1 胃肠道淋巴瘤分期标准

表2 Lugano临床分期

3 PCML的病理类型

PCML的病理分型可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）这两大类，大部分患者为NHL[18]。根据WHO 2008年的分类标准[2]，PCML的病理分型又可细分为以下几类，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤 （diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa associated lymphoid tissue lymphoma，MALTL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、小B细胞淋巴瘤（small B-cell lymphoma，SBCL）、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）、淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）、肠病相关性T细胞淋巴瘤（enteropathy associated T-cell lymphoma，EATL）、结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENK/TL）、血管免疫母细胞性T细胞淋 巴 瘤 （angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）。

4 PCML的诊断及鉴别诊断

目前尚未发现PCML的特异性诊断指标，但入院常规检查，如血常规、肝肾功能、尿常规、尿微量蛋白、粪便常规、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）等对了解患者的一般状况和预后预判具有重要参考价值。目前有文献报道，LDH升高被认为是影响原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤预后的独立危险因素[19]。增强CT检查、PET-CT检查、消化内镜检查均可用于辅助诊断PCML，各有其特点。由于肿瘤中间质多而血管细小，增强CT检查影像学表现常为病灶中度强化，肿大淋巴结多见于腹膜后、肠系膜血管周围[20-21]。通过增强CT检查可以了解病灶浸润深度、周围淋巴结情况及邻近脏器有无侵犯等情况，从而更好地判断疾病分期，进一步指导治疗方案选择，评估治疗效果。PET-CT检查可以了解PCML患者的全身情况，并以此来制定治疗方案，如局限性病灶可选择手术治疗，若全身转移则进行化疗，并可通过PET-CT检查来了解病灶代谢活性以此来评估治疗效果。PCML的发病部位特殊，其病变特点在内镜下也无特异性，内镜下病变大体形态以隆起型和溃疡型为主，这与肠结核、结直肠癌等良、恶性疾病相似，极易与之相混淆，导致误诊。因此为提高PCML内镜下的活检阳性率，除常规的黏膜取材外，有时甚至需要夹取黏膜下组织，必要时可以重复取材。病理检查及免疫组化检查可确诊结直肠恶性淋巴瘤，但其是否为PCML仍需参考Dawson标准进行进一步的判断[22]，Dawson标准如下：（1）发病时全身浅表淋巴结无病理性肿大；（2）胸部影像学检查提示无纵隔淋巴结肿大；（3）外周血白细胞计数与分类正常；（4）病变局限于胃肠道，伴或不伴周围区域淋巴结肿大；（5）肝脾未受侵犯。

5 PCML的治疗

目前PCML的治疗方式包括化疗、手术、免疫治疗、放疗、靶向治疗及联合治疗等，尚无明确统一的治疗模式且争议较大。

化疗是PCML的基础治疗方法，也是主要的治疗方法。化疗方案需要根据PCML的病理类型决定，比如病理类型为DLBCL的患者，推荐行4～6周期RCHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案化疗，再进行受累区的放射治疗（IFRT或ISRT），尤其是对化疗后有残留病灶的患者，其能显著降低局部复发率[23]。

由于部分PCML患者确诊时已合并肠梗阻、急腹症等急诊手术指征，或者已确诊的PCML患者在化疗时也有可能发生出血、穿孔等严重并发症，因此手术治疗在PCML的诊治过程中亦具有重要的意义。然而手术治疗PCML仍存在一些争议。部分学者认为先进行手术增加了术后并发症的发生率，不应该作为PCML首选治疗方式之一，Macqueen等[24]研究表明接受手术治疗的PCML患者与接受化疗的患者相比，其整体OS无明显差异，但部分患者发生了严重的手术并发症，其中有2例患者死于术后并发症。因此手术治疗仅适用于有可能合并肠梗阻、穿孔、出血等并发症的患者[25]。对于未发生严重并发症（如梗阻、穿孔等）的左半结肠PCML患者应慎重选择根治性手术。这是因为原发灶的位置会影响手术的疗效，左半结肠PCML手术治疗效果较差，造成这种差异的原因可能是：（1）不同肿瘤部位的PCML患者接受的手术方式不同，这将导致术后出现不同类型和不同程度的并发症；（2）右半结肠和左半结肠的胚胎起源不同，因此其在生物学特性和基因突变频率上也会存在差异，影响后续治疗的效果[26]。

近年来，研究发现PD-L1广泛存在于多种类型的淋巴瘤组织中，其表达水平高低与淋巴瘤的恶性程度呈正比，并与患者的预后相关，因此针对PD-L1抗体的免疫治疗已经应用于淋巴瘤的临床治疗，但疗效并不明显[27]。而针对CD20+抗原设计的靶向药物——利妥昔单抗，可以改善B细胞来源的PCML患者的预后，因此CD20+的B细胞来源的PCML可以考虑和尝试化疗联合靶向药物治疗[28]。目前CAR-T疗法发展迅速，也为PCML的免疫治疗提供了新思路，其中最适合应用CAR-T疗法的PCML病理类型为B细胞淋巴瘤[27]。

放疗是PCML的治疗方式之一，常作为化疗后的辅助治疗方式。病理类型会影响PCML的放疗效果。研究表明病理类型为MALT的PCML患者进行放疗后的生存预后明显优于其他病理类型[28]。

化疗联合手术治疗是PCML最主要的治疗模式之一。国外的Meta分析研究报告指出，PCML的治疗模式以手术联合化疗的方案比例最高（60.7%）[2]。然而目前该联合治疗模式仍存在一些争议（主要在于手术联合化疗与单纯治疗之间孰优孰劣）。PCML的低发病率导致相关治疗的前瞻性研究一直无法顺利开展，而目前已知的回顾性分析研究结果也未能提供较为一致的结论。有研究显示，接受手术联合化疗的PCML患者的5年生存率可达到33%～58%[29]。Hong等[30]进行的一项研究表明，手术联合化疗相对于单纯的手术治疗有较好的OS。Kim等[31]发现对于病理类型为DLBCL的早期PCML患者，手术联合化疗组的OS明显优于单独化疗组。

6 小结

PCML是罕见的胃肠道恶性肿瘤，临床表现无特异性，其诊疗是临床外科医师面临的难题。早期诊断PCML并进行分期，对于选择合适的治疗方案具有积极的意义。化疗是PCML的基础治疗方法，但需要根据患者的病情和身体状况选择不同的治疗方案：（1）对于侵袭性的PCML，因为肿瘤进展非常迅速，不论分期如何，都应该首先选择以化疗为主的综合治疗模式。（2）对于惰性的PCML，如果Lugano临床分期为Ⅱ1～Ⅱ2期，也应该首先选择化疗；如果Lugano临床分期为ⅡE～Ⅳ期，大部分研究建议手术后进行辅助化疗，以防止肿瘤造成肠梗阻、出血或穿孔。（3）术前未明确肿物性质，依靠术后病理确诊的PCML患者，要根据术后的病理分型接受不同的化疗方案[32]。（4）绝大多数情况下，对于Lugano临床分期为Ⅰ期的PCML患者，可根据患者的整体状况选择手术治疗或者放化疗，均可以达到良好的治疗效果[33]。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。