富马酸伏诺拉生治疗难治性反流性食管炎疗效观察

郑延和，赵晓芸，魏宗苹

0 引言

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是一种临床常见的以烧心、反流、胸痛等症状为主的消化系统疾病，因胃内容物反流入食管引起食管黏膜破损[1]。质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors,PPI)是治疗RE的一线治疗药物，但是约有6%～15%的患者接受双倍标准剂量、8周疗程的PPI治疗后，症状并无明显改善，为难治性反流性食管炎(Refractory reflux esophagitis，RRE)[2]。RRE 的治疗需要持续有效地抑制酸分泌，富马酸伏诺拉生是一种钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blocker，P-CAB)，主要以钾离子竞争性方式可逆性抑制H+-K+-ATP酶活性，从而长时间停留于胃壁细胞部位抑制胃酸生产，保护胃肠道黏膜。与传统PPI比较，富马酸伏诺拉生具有起效快、抑酸持续时间长、个体差异小、受饮食影响小等优势，治疗胃食管反流病被证实可有效促使损伤消化道黏膜愈合[3]。但是国内富马酸伏诺拉生在RRE的应用报道十分少见，其疗效尚不清楚。本研究探讨富马酸伏诺拉生治疗RRE的疗效，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020年6月至2021年8月我院消化内科收治的105例RRE患者。纳入标准：①内镜及造影检查、24 h食管阻抗pH 监测等证实为反流性食管炎，符合《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》中的诊断标准[4]；②经过双倍标准剂量、8周疗程的抑酸剂治疗后症状无明显改变；③洛杉矶内镜分级标准C、D级；④认知功能正常，可配合完成问卷评估。排除标准：①消化道溃疡、消化道梗阻、胃肠道恶性肿瘤、既往消化道手术史；②严重肝肾功能障碍；③对本研究药物过敏者；④同时参与其他临床研究。采用随机数字表法将患者分为2组，观察组53例，男32例，女21例，年龄35～69岁，平均(48.61±10.49)岁；反流性食管炎病程2～8年，平均(5.72±1.69)年；洛杉矶内镜分级：C级31例，D级22例。对照组52例，男33例，女19例，年龄37～68岁，平均(48.35±10.57)岁；反流性食管炎病程3～10年，平均(5.92±1.63)年；洛杉矶内镜分级：C级34例，D级18例。两组性别、年龄、反流性食管炎病程、洛杉矶内镜分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 两组均指导患者改变生活方式，戒烟禁酒、减重及禁食辛辣、酸性食物、咖啡、巧克力等，避免过饱，餐后避免立即卧床，夜间睡前2～3 h禁止进食，睡眠期间抬高床头15～20 cm。对照组：早、晚餐前口服兰索拉唑片(成都华西药业有限公司，规格：30 mg/片，批号：190521)30 mg/次，每日2次，持续治疗8周。观察组：口服富马酸伏诺拉生片(天津武田药品有限公司，规格：20 mg/片，批号：190813)20 mg/次，每日1次，持续治疗8周。

1.3 疗效 治疗前及治疗8周后行胃镜检查，根据洛杉矶内镜分级标准评估疗效，A级：黏膜皱襞有破损，直径<5 mm；B级：黏膜皱襞破损直径>5 mm，破损间无融合；C级：黏膜破损相互融合，未环绕食管壁四周；D级：黏膜破损相互融合，累及≥75%食管四壁[5]。治疗前后内镜表现改善l级为有效，改善2级为显效，无变化或加重为无效[6]。以显效+有效为治疗总有效。

1.4 观察指标 ①治疗前后采用胃食管反流病诊断问卷(Gastroesophaged reflux disease questionnaire，GerdQ)[7]评估两组患者临床症状改善情况。GerdQ由4个与反流正相关的阳性症状问题(烧心、反流、睡眠障碍、除处方外OTC药物)和2个与反流负相关的阴性症状问题(上腹痛、恶心)组成，用来评估患者过去1周的症状。阳性症状问题每项分为0～3个等级，0分代表无相应的症状，1分代表相应症状出现过1 d，2分代表相应症状出现过2～3 d，3分代表相应症状出现过4～7 d。阴性症状问题则随频率增加得分递减，0分代表相应症状出现过4～7 d，1分代表相应症状出现过2～3 d，2分代表相应症状出现过1 d，3分代表无相应的症状。所有项目得分相加为总分，得分越高，症状越严重。②24 h食管阻抗pH监测：治疗前后采用Ohmega动态阻抗-pH联合监测系统(荷兰MMS公司)检测食道反流情况，将带有pH电极和阻抗电极的导管经鼻插人胃内，监测仪提示pH值下降至2～3即插入胃内，后上提导管至食管下括约肌上缘约5 cm处固定，连接仪器开始监测，连续监测24 h。记录总反流次数，酸反流(pH<4)、弱酸反流(47)次数，液体、气体及混合反流次数。③胃肠激素指标：治疗前后采集静脉血3 ml加入含肝素抗凝试管离心(3 000 r/min，半径10 cm，离心时间15 min)后上机检测，采用FJ-2008P型全自动放射免疫分析仪，应用放射免疫法检测血浆胃动素(Motilin，MTL)、胃泌素(Gastrin，GAS)水平。④观察两组患者治疗期间肝肾功能损伤、胃肠道反应等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 观察组治疗8周后，23例洛杉矶内镜分级降低1级，28例降低2级，对照组23例洛杉矶内镜分级降低1级，19例降低2级。校正χ2检验结果示观察组治疗有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 治疗8周后两组患者疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后临床症状比较 两组患者治疗前烧心、反流、睡眠障碍、除处方外OTC药物、腹痛、恶心评分及GerdQ总分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后上述评分均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后GerdQ评分比较(分)

2.3 两组治疗前后食管24 h pH监测结果比较 治疗前两组患者总反流次数、酸反流次数、弱酸反流次数、非酸反流次数、液体反流次数、气体反流次数、混合反流次数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后上述指标均降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后食管24h pH 监测结果比较(次)

2.4 两组患者治疗前后胃肠激素指标比较 治疗前两组患者血浆MTL、GAS水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组血浆MTL、GAS水平均升高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血浆MTL、GAS水平比较

2.5 两组患者不良反应比较 两组均未发生肝肾功能损伤，观察组出现1例便秘，1例腹泻，对照组2例腹泻，1例头痛，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(3.77%vs. 5.77%，χ2=0.137，P=0.711)。

3 讨论

RRE是一种发病率较高的胃酸相关疾病，肥胖、与饮食和其他生活方式改变相关的胃酸分泌增加、高龄、RE家族史、病程长、临床症状重、焦虑抑郁等是RRE发生的危险因素[8]。PPI在治疗RE方面有显著的疗效，但是对黏膜破损的RE效果有限，不足以抑制夜间胃酸反流,由于细胞色素P450(CYP)2C19多态性的影响，临床疗效差异较大，多数RE患者对标准剂量的PPI反应不佳，即使是反应良好患者，也通常需要在标准给药 3～5 d后才能达到最大疗效，且抑酸效果不完全[9]。RRE若不积极治疗，可进展为更严重的食管胃酸反流、Barrett食管、食管出血和狭窄，甚至是食管腺癌[2]。为提高治疗效果，往往需要睡前使用组胺H2受体拮抗剂 (H2RA)以控制夜间酸突破，尽管该方案在短期内成功控制夜间胃酸分泌，但H2RA 耐受性增加，导致其疗效下降。日本胃肠病学会胃食管反流病临床实践指南推荐双倍标准剂量的PPI方案治疗 RRE[10]，但仍有部分洛杉矶C、D级食管炎患者不能获得痊愈。

传统PPI需要酸激活并通过二硫键与H+-K+-ATP酶共价结合发挥抑酸作用，易被CYP2C19代谢失活，存在起效延迟、生物利用度低、夜间酸突破、药物相互作用、需特定给药时间、个体差异大等弊端。富马酸伏诺拉生是一类新型的抑酸剂，可竞争性阻断H+-K+-ATP酶的钾结合位点，不需要在壁细胞分泌小管内进行酸激活，不受饮食状态影响，克服传统PPI的局限性[11]。口服富马酸伏诺拉生后2 h内可达血药浓度峰值，口服4 h可将胃内pH值提高到4.0以上，每日服用1次可达到快速、持续的抑酸效果[12-13]。富马酸伏诺拉生已被临床研究证实可促使胃或十二指肠溃疡、内镜黏膜下剥离术后胃溃疡愈合，缩小溃疡面积[14-15]。在治疗酸相关疾病方面，富马酸伏诺拉生较传统PPI具有更强、更持久的抑制胃酸分泌作用[16]。

本研究结果显示,观察组治疗后有效率高于对照组，GerdQ评分以及总反流、酸反流、弱酸反流、非酸反流、液体反流、气体反流和混合反流次数均低于对照组，说明富马酸伏诺拉生治疗RRE能更好地促使食管黏膜愈合，抑制食物反流，减轻RRE临床症状，优于常规PPI。分析原因:①富马酸伏诺拉生含pKa为 9.6 且具有抗酸特性的碱基，可选择性高度浓缩在胃壁细胞的酸性小管中，抑酸作用迅速[17]；②富马酸伏诺拉生通过可逆性和钾竞争方式抑制H+-K+-ATP酶活性，抑酸效果比兰索拉唑高 350倍，半衰期较长，抑酸作用呈剂量依赖性，可维持持久的抑酸效果[13]；③富马酸伏诺拉生由CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6等多种代谢酶代谢，CYP2C19 基因型对富马酸伏诺拉生给药后胃酸抑制的影响很小，疗效稳定[18]。Ashida等[19]采用富马酸伏诺拉生(沃诺拉赞)5、10、20、40 mg/d、兰索拉唑30 mg/d治疗糜烂性食管炎8周，结果显示，富马酸伏诺拉生20 mg 或更高剂量可促使食管黏膜愈合，与兰索拉唑疗效相当。Ashida等[20]另一项研究结果显示，富马酸伏诺拉生(20 mg/d)治疗糜烂性食管炎8周时的总愈合率为99.0%，与兰索拉唑(30 mg/d)的总愈合率(95.5%)相比，差异无统计学意义；但是富马酸伏诺拉生治疗重度食管炎(洛杉矶内镜分级C/D级)总愈合率为98.7%，高于兰索拉唑的87.5%。本研究的研究对象均为病情较重的RRE患者，结果显示，富马酸伏诺拉生治疗重度RRE的效果较兰索拉唑更为显著，推测富马酸伏诺拉生强效、持久和稳定的抑酸作用显著减少了胃酸分泌和反流，减轻对食管黏膜的侵蚀，进而促使食管黏膜愈合，更好地减轻临床症状。

RE患者存在不同程度的胃肠动力学紊乱，消化道蠕动功能降低可加重反酸、烧心等症状。MTL、GAS是兴奋性胃肠激素，MTL、GAS降低可导致胃肠运动兴奋性降低[21]。本研究结果显示，观察组治疗后血浆MTL、GAS水平高于对照组，表明富马酸伏诺拉生可提高MTL、GAS水平，促使食管蠕动，进而抑制胃酸反流。Echizen等[13]研究显示，与兰索拉唑相比，富马酸伏诺拉生可提高血清GAS浓度2～3倍。富马酸伏诺拉生用药期间耐受性好，无明显不良反应[13]。本研究中，观察组治疗期间不良反应发生率为3.77%，与对照组比较，差异无统计学意义，也说明富马酸伏诺拉生治疗RRE安全性可靠。

综上，富马酸伏诺拉生具有更强的抑酸作用，可更有效地促使破损食管黏膜愈合，并能提高胃肠激素MTL、GAS水平，抑制胃酸反流，进而更显著地改善临床症状，在治疗RRE方面效果优于传统PPI兰索拉唑。